Лаборатория физиологической генетики Институт биохимии и генетики Уфимского

Лаборатория физиологической генетики Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН Каримов Д. Д. ИЗУЧЕНИЕ АССОЦИАЦИЙ ИНСЕРЦИЙ И ДЕЛЕЦИЙ ALU-ЭЛЕМЕНТОВ С ДОЛГОЛЕТИЕМ.

Alu - элементы • Имеют размер в 280 нт, имеют, унаследованные от 7 SL РНК pol III промотор, но не имеет терминатора (TTTT). • Новые Alu элементы появляются в геноме примерно в одном случае на 20 рождений. • Из каждых 100 выявленных новых случаев генетических заболеваний как минимум одно вызвано встраиванием Alu элемента. • Не менее 20 из каждых 100 выявленных случаев генетических заболеваний вызвано негомологичной рекомбинацией по Alu повторам. • Alu так же активны в соматических клетках, примерно 1 из 1000 раковых заболеваний вызвано встраиванием или соматической рекомбинацией по Alu элементу. • В клетках в каждый момент времени присутствует примерно 100 копий Alu РНК.

Деметилирование Alu Стресс Запуск клеточного иммунитета Повышение содержания Alu-РНК Инсерции Alu Нарушение экспрессии генов Апоптоз Старение Регуляция протеинкиназы PKR Ассоциация с белками SPR Подавление тотальной и активация специфической трансляции

Возрастная классификация, принятая на 7 -й Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии (1965 г. ) Возраст (лет) Возрастной период Женщины Мужчины Зрелый 1 21 -35 22 -35 Зрелый 2 36 -55 36 -60 Пожилой 56 -74 61 -74 Старческий 75 -89 Долгожители 90 лет и старше Численность выборки с учётом гендерных и возрастных характеристик Возрастной период Мужчины (чел. ) Женщины (чел. ) Все (чел). Зрелый 1 207 82 289 Зрелый 2 306 126 432 Пожилой 105 247 352 Старческий 271 404 675 Долгожители 34 183 217 Все 923 1042 1965 5

Alu - элемент Yb 8 AC 702 Yb 8 NBC 516 Yb 8 NBC 597 Ген PKHD 1 L 1 CDH 4 SEMA 6 A Хромосомная локализация Функция 8 q 23. 2 Клеточный рецептор, участвует в иммунном ответе. 20 q 13. 33 Кальций-зависимый гликопротеин клеточной адгезии. 5 q 23. 1 Трансмембранный белок, участвует в межклеточном сигналинге. 6

PKHD 1 L 1 Длина гена составляет 168 kb, содержит 78 экзонов. Ген кодирут белок фиброцистин – L (466 k. Da). Продукт гена имеет рецепторную функцию, участвует в иммунном ответе. Локализация продукта гена PKHD 1 L 1 в клетке http: //compartments. jensenlab. org/ 7

Yb 8 AC 702 [db. RIP ID: 1000725, интрон 65 гена PKHD 1 L 1] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ALUIN/DEL-ПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА ГЕНА PKHD 1 L 1 8

Yb 8 AC 702 [db. RIP ID: 1000725, интрон 65 гена PKHD 1 L 1] АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ В ГРУППЕ ЖЕНЩИН 66. 67 НЕ достигли 100 лет 26. 67 *I/*I *I/*D P=0. 006 *D/*D Достигли 100 лет 27. 42 45. 16 27. 42 80 Не достигли 100 лет 20 *I *D P=0. 004 Достигли 100 лет 50 50 9

Yb 8 AC 702 [db. RIP ID: 1000725, интрон 65 гена PKHD 1 L 1] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ИНСЕРЦИОННО -ДЕЛЕЦИОННОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА PKHD 1 L 1 ПО РЕЗУЛЬТАТАМ АНАЛИЗА ДЕРЕВА РЕШЕНИЙ 10

Yb 8 AC 702 [db. RIP ID: 1000725, интрон 65 гена PKHD 1 L 1] Результаты анализа ассоциаций Alu-инсерционного полиморфизма гена PKHD 1 L 1 с возрастом, проведённого методом бинарной логистической регрессии. Возраст Генотип AUC P OR CIOR Общая группа 86 - 94 *I/*I 0. 615 0. 018 1. 213 1. 033 86 - 110 *I/*D 0. 600 0. 005 0. 901 0. 838 Мужчины 60 - 82 80 - 98 *I/*D 0, 588 0. 011 0. 946 0. 906 *D/*D 0. 605 0. 009 1. 071 1. 017 *I/*I 0. 636 0. 017 0. 876 0. 785 *I/*D 0. 591 0. 027 1. 082 1. 009 Женщины 86 - 94 20 - 110 *I/*I 0. 624 0. 046 1. 116 1, 002 *I/*D 0. 560 0. 002 0. 986 0. 977 *D/*D 0. 578 P<0. 001 1, 025 1, 013 11

CDH 4 Длина гена составляет 688 kb, содержит 17 экзонов. Ген кодирут белок кадгерин-4 (100 k. Da). Продукт гена является молекулой адгезии. Локализация продукта гена PKHD 1 L 1 в клетке http: //compartments. jensenlab. org/

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ALUIN/DEL-ПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА ГЕНА CDH 4 P=0. 001 P=0. 0004 13

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ALU-IN/DELПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА ГЕНА CDH 4 В ГРУППЕ МУЖЧИН P=0. 004 14

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ALU-IN/DELПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА ГЕНА CDH 4 В ГРУППЕ ЖЕНЩИН Долгожители 50. 38 49. 62 P=0. 009 Старческий 60. 14 39. 86 Пожилой 61. 7 *I *D 38. 3 Зрелый 2 Зрелый 1 55. 88 61. 29 44. 12 38. 71 15

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ В ГРУППЕ ЖЕНЩИН Живые долгожители 41. 18 29. 41 P=0. 007 Не достигшие столетнего возраста Не достигшие возраста долголетия 31. 82 50 46. 67 18. 18 50 *I/*I *I/*D *D/*D 3. 33 *I Живые долгожители 55. 88 44. 12 Не достигшие столетнего возраста 56. 82 43. 18 Не достигшие возраста долголетия 71. 67 *D 28. 33 16

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ В ГРУППЕ ЖЕНЩИН p=0, 024 P=0. 015 17

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ИНСЕРЦИОННО -ДЕЛЕЦИОННОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА CDH 4 ПО РЕЗУЛЬТАТАМ АНАЛИЗА ДЕРЕВА РЕШЕНИЙ У МУЖЧИН 18

Yb 8 NBC 516 [db. RIP ID: 1000914, интрон 2 гена CDH 4] Результаты анализа ассоциаций Аlu-In/Del-полиморфного локуса гена CDH 4 с возрастом, проведённого методом бинарной логистической регрессии. Возраст Генотип AUC P OR CIOR Общая группа 78 - 109 47 - 78 II 0. 582 0. 003 0. 951 0. 920 – 0. 983 DD 0. 617 P<0. 001 1. 076 1. 034 – 1. 119 DD 0. 576 0. 021 0. 971 0. 947 – 0. 996 Мужчины 60 - 78 II 0. 625 0. 022 1. 100 1. 014 – 1. 093 21 - 80 DD 0. 600 0. 036 0. 986 0. 973 – 0. 999 80 - 93 DD 0. 696 0. 013 1. 163 1. 033 – 1. 309 Женщины 66 - 78 II 0. 623 0, 005 0. 894 0. 827 – 0. 967 84 - 109 II 0. 613 0. 012 0. 906 0. 838 – 0. 978 82 - 109 DD 0. 693 P<0. 001 1. 177 1. 084 – 1. 279 19

SEMA 6 A Длина гена составляет 131 kb, содержит 20 экзонов. Ген кодирут белок семафорин-6 А (114 k. Da). Продукт гена представляет собой трансмембранный белок. Локализация продукта гена PKHD 1 L 1 в клетке http: //compartments. jensenlab. org/

Yb 8 NBC 597 [db. RIP ID: 1000646, интрон 1 гена SEMA 6 A] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ALUIN/DEL-ПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА ГЕНА SEMA 6 A Долгожители 10. 18 Старческий 5. 51 Пожилой 4. 76 29. 59 Зрелый 2 5. 13 29. 74 65. 13 Зрелый 1 2. 67 Старческий 56. 29 *I/*I 65. 65 Долгожители 33. 53 32. 13 62. 36 38. 67 26. 95 21. 58 58. 67 73. 05 78. 42 Пожилой 19. 56 20 *D 80. 44 Зрелый 2 *I 80 Зрелый 1 22 78 21

Yb 8 NBC 597 [db. RIP ID: 1000646, интрон 1 гена SEMA 6 A] АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ *I/*I Живые долгожители 20 11. 11 68. 89 *I/*D *D/*D Не достигшие столетнего возраста Не достигшие возраста долголетия 29. 04 12. 9 58. 06 35. 71 64. 29 *I Живые долгожители Не достигшие столетнего возраста Не достигшие возраста долголетия 21. 11 27. 42 17. 86 78. 89 *D 72. 58 82. 14 22

Yb 8 NBC 597 [db. RIP ID: 1000646, интрон 1 гена SEMA 6 A] РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ИНСЕРЦИОННО -ДЕЛЕЦИОННОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА SEMA 6 A ПО РЕЗУЛЬТАТАМ АНАЛИЗА ДЕРЕВА РЕШЕНИЙ У МУЖЧИН 23

Yb 8 NBC 597 [db. RIP ID: 1000646, интрон 1 гена SEMA 6 A] Результаты анализа ассоциаций Alu-инсерционного полиморфизма гена SEMA 6 A с возрастом, проведённого методом бинарной логистической регрессии. Возраст Генотип Sкр. P OR CIOR 0. 009 1. 018 1. 004 – 1. 031 0. 014 0. 979 0. 962 – 0. 996 Общая группа 20 - 109 II 0. 585 Мужчины 26 -73 ID 0. 589 Женщины 20 - 77 II 0. 690 0. 024 1. 067 1. 009 – 1. 130 83 - 109 II 0. 717 0. 007 1. 177 1. 046 – 1. 324 73 - 84 ID 0. 617 0. 001 1. 155 1. 061 – 1. 257 24

Спасибо за внимание!