КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Единственная красота, которую я знаю, - это здоровье Г. Гейне Охраняет здоровье человека врач, а его основное оружие в борьбе с заболеваниями это лекарство Клиническая фармакология- это наука, изучающая действие лекарственных средств у человека
Клиническая фармакология • клиническая фармакология - наука, занимающаяся изучением лекарственных средств (ЛС) в применении к человеку. • цель - оптимизация лекарственного лечения, обеспечение его максимальной эффективности и безопасности.
Лекарственное средство • – это фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к применению для лечения, профилактики или диагностики заболеваний человека или животного
Задачи клинической фармакологии • Обеспечение научной базы для проведения доклинических испытаний новых ЛС, экспертиза новых ЛС, выявление новых эффектов и областей использования уже существующих препаратов • Разработка новых схем и способов использования препаратов • Участие в регулировании рынка ЛС • Комплексная оценка безопасности ЛС • Оценка экономических и социальных результатов использования ЛС • Создание рекомендаций по клинической практике • Участие в создании формуляров ЛС, оптимизация фармакотерапии в отдельных лечебных учреждениях
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ(1) • В России первые курсы по клинической фармакологии были организованы Б. Е. Вотчалом в 1959 г • 1971 г. издано рекомендательное письмо ВОЗ о повсеместном введении клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ(2) • 7 января 1972 г. - впервые в нашей стране в Московском медицинском институте им. И. М. Сеченова был создан отдел клинической фармакологии. • В 1979 г. там был организован экспериментальный курс клинической фармакологии
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ(3) • В 1982 г. при поддержке академика К. М. Лакина клиническая фармакология была выделена в качестве самостоятельной и обязательной дисциплины для медицинских вузов страны.
• Кафедра клинической фармакологии в ИГМИ была организована в 1986 г. профессором Леонидом Георгиевичем Миллером
Врач клинический фармаколог • Это врач имеющий высшее медицинское образование по специальности: • Лечебное дело • Педиатрия В обязанности входит: • Контроль проведения фармакотерапии в лечебно-профилактических учреждениях
Термины • Болезнь это нарушение нормальной жизнедеятельности организма, обусловленное функциональными и /или морфологическими изменениями. • Функциональные изменения – проходящие, более легкие. • Морфологические изменения – это изменения строения, формы клеток, органа, системы органов. Это тяжелые изменения, они необратимы.
• Этиология – учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней
Факторы риска возникновения и развития болезни • Наследственное предрасположение к заболеванию • Нарушения питания • Переутомление • Стрессы • Ранее перенесенные болезни • Экология • Вредные привычки (курение, алкоголь, наркотики)
Патогенез • Это раздел патологической физиологии, изучающий механизмы развития болезней
Термины • Симптом (от греч. symptome) - признак какой-либо болезни. • Закономерное сочетание симптомов, обусловленное единым патогенезом, носит название синдрома (от греч. syndrome).
Диагноз • Краткое врачебное заключение о сущности заболевания и состоянии больного, выраженное в медицинских терминах и полученное в ходе обследования больного, носит название «диагноз» (от греч. diagnosis - распознавание).
ФАРМАКОТЕРАПИЯ • Фармакотерапия - это совокупность методов лечения, основанных на применении ЛС.
Виды фармакотерапии(1) • Этиотропная - медикаментозное лечение, направленное на коррекцию или устранение причины заболевания (назначение антибиотиков при инфекционных заболеваниях). • Патогенетическая - воздействие на механизм развития болезни [применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при артериальной гипертензии].
Виды фармакотерапии(2) • Симптоматическая - используется тогда, когда не удается воздействовать на причину или патогенез заболевания (например, назначение наркотических анальгетиков пациентам со злокачественными новообразованиями или жаропонижающих больным гриппом).
Виды фармакотерапии(3) • Заместительная фармакотерапия при недостаточности естественных биологически активных веществ [назначение препаратов инсулина при сахарном диабете) • Профилактическая [вакцины, сыворотки, назначение ацетилсалициловой кислоты больным ишемической болезнью сердца)
Разделы клинической фармакологии • клиническая фармакокинетика (от греч. pharmakon - лекарственное вещество и kinein - движение) - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления, биотрансформацию, связь с белками плазмы и других тканей организма, распределение и выведение ЛС.
Основные фармакокинетические параметры • Биодоступность (F) - доля препарата (процент общей дозы), достигшая системного кровотока.
Основные фармакокинетические параметры Биоэквивалентность - это соотношение количества ЛС, поступившего в системный кровоток применении его в различных лекарственных формах или в лекарственных средствах, производимых различными фирмами. Если лекарственные средства имеют похожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентные
Основные фармакокинетическик параметры • Объем распределения (Vd) - это гипотетический объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови.
Основные фармакокинетические параметры • Период полуэлименации ЛС (Т 1/2) – снижение концентрации на 50% исходной за равные промежутки времени
Основные фармакокинетические параметры • Общий клиренс - объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу времени. Этот параметр отражает элиминацию препарата из организма и выражается в миллилитрах в минуту или в литрах в час.
Пути введения ЛС Энтеральное введение ЛС • прием препаратов внутрь, буккальный и ректальный путь введения.
Прием препаратов внутрь. • Преимущества этого пути введения заключаются в простоте и удобстве для пациента. Обычно антибактериальные препараты рекомендуют принимать до еды (абсорбция многих из них зависит от пищи), гипогликемические средства назначают до еды или во время еды, препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС), - после еды.
Недостатки приема ЛС внутрь: • абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи, функционального состояния ЖКТ • не все ЛС способны хорошо всасываться в ЖКТ; • - некоторые ЛС (препараты инсулина, антибактериальные препараты пенициллинового ряда) разрушаются в желудке; • - часть ЛС оказывает нежелательные действия на ЖКТ - вызывают изъязвления (НПВС, доксициклин, калия хлорид) • - ЛС нельзя назначать внутрь больным в бессознательном состоянии и пациентам с нарушением глотания.
На абсорбцию (всасывание) ЛС приеме внутрь влияют следующие факторы. • Моторика ЖКТ, от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных отделах. Так, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение наступает позже, чем в норме. В результате этого приеме НПВС у этих больных снижается абсорбция, а эффекты НПВС становятся отсроченными.
Кислотность в желудке • У больных с высокой кислотностью желудочного сока замедляется опорожнение желудка, • При антацидном (сниженная кислотность) состоянии опорожнение желудка наступает быстро и ЛС быстрее поступают в тонкую кишку.
Ферменты в просвете кишечника • В кишечнике находится большое количество ферментов с высокой липолитической и протеолитической активностью. Ряд ЛС белковой и полипептидной природы, гормональные препараты (десмопрессин, кортикотропин, инсулины, прогестерон, тестостерон) в этих условиях почти полностью дезактивируются.
Влияние пищи • Пища. При одновременном приеме пищи и ЛС адсорбция препаратов может замедляться или ускоряться. Например, яйца уменьшают всасывание железа; молоко, богатое ионами кальция, инактивирует тетрациклин и фторхинолоны, образуя с их молекулами хелатные комплексы. • Абсорбция изониазида, леводопы и эритромицина уменьшается независимо от характера пищи. • При приеме синтетических пенициллинов после еды их всасывание замедляется
Лекарственная форма • Скорость и полнота всасывания ЛС в ЖКТ зависят также от лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, затем следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки в оболочке и, наконец, лекарственные формы с замедленным высвобождением. ЛС любой формы лучше всасывается, если его принимают через 2 -3 ч после еды и запивают 200 -250 мл воды.
Буккальное применение ЛС • Слизистая оболочка рта активно кровоснабжается, и применении препаратов буккально (или сублингвально) действие ЛС начинается быстро. При таком пути введения препарат не вступает во взаимодействие с желудочным соком, скорость всасывания не зависит от приема пищи или одновременного назначения других ЛС, кроме того, препараты, всасывающиеся в полости рта, не подвержены пресистемному метаболизму.
Буккальное применение ЛС • Спектр ЛС, применяемых буккально, невелик и включает в себя нитроглицерин и изосорбида динитрат (при стенокардии), нифедипин, каптоприл и клофелин (при гипертоническом кризе) и эрготамин (при мигрени). • Действие препарата можно прервать в любой момент.
Ректальное назначение ЛС • Кровь от нижних отделов прямой кишки поступает в системный кровоток, минуя печень. • Ректально назначают некоторые ЛС, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС). • К ректальному введению препаратов прибегают при рвоте, морской болезни, у детей грудного возраста.
Ректальное назначение ЛС • Дозы ЛС при ректальном применении, как правило, равны (или незначительно превосходят) дозы для приема внутрь. • Ректально также назначают ЛС для местного лечения (при заболеваниях прямой кишки).
Ректальное назначение ЛС • Недостатки этого пути введения заключаются в неприятных для пациента психологических моментах, кроме того, всасывание может замедляться, если прямая кишка содержит каловые массы.
Пресистемный метаболизм • Кровь, оттекающая от желудка и кишечника (исключая прямую кишку), собирается в воротную вену, в результате чего весь объем ЛС, принятого внутрь, первоначально проходит через печень, где может подвергнуться пресистемному (до поступления в системный кровоток) метаболизму. Из-за этого ЛС с преимущественным метаболизмом в печени не следует назначать внутрь. От слизистой оболочки рта кровь, минуя печень, поступает сразу в системный кровоток (через верхнюю полую вену).
Парентеральные пути введения • К парентеральному пути введения ЛС относят внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное введение препаратов, кроме того, ингаляционное, эндотрахеальное введение, местное применение ЛС и трансдермальные системы.
Внутрисосудистое (обычно внутривенное) введение ЛС • Обеспечивает быстрое поступление ЛС в кровь, быстрое создание высокой системной концентрации и возможность управлять ей. • К недостаткам этого пути введения относят технические сложности сосудистого доступа, риск развития инфекции в месте инъекций, быстрое нарастание концентрации препарата, тромбозы вен в месте введения болевые ощущения.
Парентеральные пути введения • Внутримышечное введение. При внутримышечном введении всасывание препарата в кровь занимает около 10 -30 мин. • Подкожно вводят препараты инсулина и гепарин натрия.
Ингаляционное назначение ЛС • Ингаляционно назначают препараты для лечения заболеваний легких и бронхов. Ингаляционный путь обеспечивает быстрое начало действия этих ЛС и их высокую концентрацию в области рецепторов. Биодоступность большинства ЛС при этом способе введения не превышает 15 -40% (из-за всасывания ЛС в полости рта и со слизистой оболочки крупных бронхов).
Эндотрахеальное введение ЛС • Эндотрахеально ЛС назначают в реанимационной практике. • (эпинефрин, атропин, налоксон) можно вводить больному в критическом состоянии через интубационную трубку, не дожидаясь создания внутрисосудистого доступа. • Эти ЛС хорошо и очень быстро всасываются в трахее, а эндотрахеальное введение не уступает по скорости развития эффекта внутривенному.
Местное назначение ЛС • • • Лечение глазных заболеваний Лечение лор заболеваний Лечение кожных заболеваний Гинекологических Некоторые ЛС (нитраты, препараты для лечения морской болезни, половые гормоны) выпускают в виде пластырей с медленным трансдермальным высвобождением действующего вещества.
Всасывание-это процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток • • Механизмы Пассивная диффузия Активный транспорт Фильтрация через поры Пиноцитоз
Проникновение веществ в клетку
Пассивная диффузия • Основной (не требует энергии) • Лучше - жирорастворимые ЛС • Тонкая кишка (главным образом) • Толстая и прямая кишка (дополнительно)
Активный транспорт
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ • ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с транспортными белками • Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС (главным образом со свойствами кислот), - альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. • ЛС могут связываться в организме с липопротеинами и а 1 -кислым гликопротеином
МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ • Биотрансформация это процесс заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма. • Биотрансформация происходит под воздействием нескольких ферментных систем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы проходят: в печени, стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов.
Пресистемный метаболизм • Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока.
ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА • ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.
Выведение ЛС почками происходит посредством следующих механизмов. • Клубочковая фильтрация (в клубочках нефронов каждую минуту фильтруется из крови около 120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метаболизма и ЛС). • Пассивная реабсорбция в канальцах. Из клубочков первичная моча попадает в канальцы нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь. • Активная секреция в почечных канальцах
Основные пути выведения ЛС из организма Путь выведения Механизмы выведения ЛС С мочой Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция Большинство ЛС в не связанной с белками форме С желчью Активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз Дигитоксин, пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, хинин, стрихнин Через кишечник Пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции Доксициклин, ионизированные органические кислоты Со слюной Пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты Пассивная диффузия, активный транспорт
Через легкие Пассивная диффузия Средства для ингаляционного наркоза, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла С потом Пассивная диффузия Некоторые сульфаниламиды, тиамин С молоком Пассивная диффузия, активный транспорт Антикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин
Фармакодинамика • Фармакодинамика исследует локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и длительность их действия.
Взаимодействие ЛВ с рецепторами Этапы взаимодействия: Ориентация молекулы ЛВ Притяжение Контактирование
Доза - это количество препарата, проникающего в организм, связывающегося с рецепторами и оказывающего эффект. Зависимость от дозы: С увеличением дозы возрастает скорость действия, сила, длительность, меняется эффект.
Виды действия ЛС • • местное резорбтивное (системное) главное и нежелательное прямое и косвенное обратимое и необратимое избирательное и неизбирательное терапевтическое и токсическое
Действия ЛС • Главным (основным) называют действие вещества, которое используют в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть нежелательным). • Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют нежелательным. Нежелательное действие, как правило, неблагоприятно для больного.
Действие ЛС • Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на сердце. • Косвенное действие этих веществ проявляется, в частности, увеличением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.
Действие ЛС • Большинство ЛС действуют обратимо, но возможно и необратимое действие, например необратимое ингибирование ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).
Фармакодинамика ЛС может меняться при их повторных введениях • Возможно привыкание к ЛС. Для достижения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу ЛС. При повторном введении ЛС обычно еще не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или истощено количество медиатора, в результате эффект повторного введения может быть слабее первого (развивается толерантность).
• Быстрое развитие привыкания обозначают термином «тахифилаксия» . Кроме того, при повторных введениях ЛС может развиваться лекарственная зависимость.
Действие ЛС • При одновременном назначении двух ЛС они могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друга. • Генетическими особенностями объясняют идиосинкразию - необычные реакции на отдельные ЛС.
Таким образом, при введении ЛС возможны: • ожидаемая фармакологическая реакция; • гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС); • толерантность (снижение чувствительности к применяемому • ЛС);
Таким образом, при введении ЛС возможны: • идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному ЛС); • тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).
Лекарственная зависимость • Согласно заключением Комитета экспертов ВОЗ под понятием "лекарственная зависимость" следует понимать состояние психическое, а иногда и физическое, что является результатом взаимодействия между живым организмом и препаратом и характеризуется поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без применения препарата.
Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме любого психотропного средства с целью избежания нарушений психики и дискомфорта, возникающих при прекращении его употребления. Этот синдром имеет течение без явлений абстиненции. Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции прекращении приема ЛС или после введения его антагонистов. Характеризуется развитием толерантности, характерный, например, для опиомании.
Определение нежелательной побочной реакции (НПР) adverse drug reaction; ADP • Любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая в ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологических функций (ВОЗ, 1972 г. )
Серьезные НР(1) К серьезным НР относя любые неблагоприятные клинические проявления, которые независимо от дозы препарата • • Приводят к смерти; Представляют угрозу для жизни; Требуют госпитализации или ее продления; Приводят к стойкой или выраженной нетрудоспособности /инвалидности;
• • Классификация НПР по механизму действия (Royer R. J. ) Тип А-дозозависимые реакции Тип B-дозонезависимые реакции Тип C-эффекты длительного приема Тип D-отсроченные эффекты
Характеристика НПР типа «А» • Обусловлена фармакологическими свойствами лекарственного средства • Частые (70 -75% всех НПР) • Предсказуемы • Могут наблюдаться у любого индивидуума
Характеристика НПР типа «В» • Не связаны с фармакологическими свойствами ЛС • Нечастые (20 -25% всех НПР) • Непредсказуемы • Встречаются только у чувствительных людей
Примеры НПР типа «В» • Аллергические реакции • Фармакогенетические побочные эффекты (ферментопатии) • Идиосинкразия
Характеристика НПР типа «С» • Развивается при длительном применении ЛС • Редкие • Чаще предсказуемы Примеры: • Толерантность • Лекарственная зависимость • Синдром отмены
Характеристика НПР типа «D» • Отсроченные эффекты, возникают через месяц и годы после лечения • Редкие • Чаще непредсказуемы Примеры: • Канцерогенные • Мутагенные • Тератогенные • Влияющие на репродуктивную функцию
Фармакоэкономика • Фармакоэкономика - направление экономики здравоохранения, оценивающее результаты использования и стоимости фармацевтической продукции для принятия решения о последующем практическом применении препаратов и определении политики ценообразования.
Фармакоэкономический анализ включает в себя несколько этапов • Прямая стоимость - расходы, непосредственно связанные с оказанием медицинской помощи (стоимость лекарственной терапии, стоимость пребывания пациента в стационаре и т. д. ).
Фармакоэкономический анализ • Косвенная стоимость - расходы при утрате трудоспособности; затраты самого пациента, его родственников. • Нематериальная стоимость - составляющая, которую трудно оценить в денежном выражении (боль, беспокойство, снижение интереса к окружающему миру и т. д. ).
Фармакоэкономический анализ • Фармакоэкономический анализ можно проводить с учетом интересов пациента, лечебного учреждения, организации, оплачивающей лечение, а также исходя из социальных интересов (перспектива фармако-экономического анализа).
Фармакоэпидемиология • Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС.
«Исследование использования ЛС и их эффектов у большого числа людей» BL Strom BL, Ed. Pharmacoepidemiology. 3 rd Edition. Chichester: John Wiley & Sons; 2000.
цели фармакоэпидемиологии • описание, мониторинг и прогноз эффектов фармакотерапии; • контроль качества фармакотерапии; • изучение и мониторинг нежелательных лекарственных реакций; • изучение проблем использования ЛС у определенных групп больных (например, пожилые, дети и т. д. ) или при отдельных заболеваниях; • выявление и исследования последствий нежелательных взаимодействий ЛС; • участие в комплексной оценке рынка ЛС.
Фармакогенетика • Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. • Предмет изучения фармакогенетики - наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС.
Фармакогенетика(2) • Геном - совокупность всех генов организма; его полный хромосомный набор. • Мутация - изменения генотипа, происходящие под влиянием внешней или внутренней среды.
Фармакогенетика(3) • Ген - материальный носитель наследственной информации, совокупность которых родители передают потомкам во время размножения. В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены - это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию (о строении одной молекулы белка).
Фармакогенетика (4) • Аллель - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты проявления одного и того же признака
Фармакогенетика (5) • Генетический полиморфизм - вариабельность фармакологического ответа на ЛС в популяции, обусловленная наследованием мутаций в генах белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС.
Фармакогенетика (6) • В настоящее время разрабатывают и внедряют генетические микрочипы (microarray-technology), позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственные за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов - главная задача нового направления клинической фармакологии – фармакогеномики.
Доказательная медицина • Доказательная медицина (evidence-based medicine, дословно - медицина, основанная на доказательствах) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора метода лечения конкретного больного. • Подобный подход позволяет уменьшить частоту врачебных ошибок
Клинические исследования • Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску.
Стандарт GCP • В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP [Good Clinical Practice - Качественная (надлежащая) клиническая практика], который был разработан Администрацией по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980 -1990 -х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.
Стандарт GMP • (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок и активных ингредиентов.
Протокол исследования • Протокол исследования - основной документ, предусматривающий порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. • Протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования» • Разрабатывает сам исследователь или спонсор.
Цель научного исследования ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Терапевтические эффекты лекарственного препарата Побочные эффекты лекарственного препарата Качество жизни Фармакоэкономические аспекты
Фармакологические исследования на животных • В качестве подопытных животных применяются кролики, мыши и крысы, собаки. Токсикологическое исследование проводится одновременно на нескольких видах животных, так как возможны существенные видовые различия в чувствительности к новому препарату.
Установление специфической токсичности у животных • • • Аллергизирующие свойства Иммунотоксическое действие Репродуктивная токсичность Мутагенность Канцерогенность
Клинические исследования: 1 фаза • Первые исследования у человека • Обычно проводятся на здоровых добровольцах • Участвуют 20 -80 человек Главная цель - установить переносимость нового лекарственного препарата и, по возможности, наличие терапевтического эффекта
Клинические исследования: 2 фаза • Первые контролируемые исследования у небольшого количества пациентов • Включается 100 -200 -400 больных • Главная цель – установить эффективность и переносимость нового лекарственного препарата по сравнению с контролем при определенной патологии
Клинические исследования: фаза 3 • Многоцентровые большие исследования у различных популяций больных Включают 1000 -3000 больных • Главная цель – получение дополнительных данных о безопасности и эффективности нового лекарственного препарата в условиях максимально приближенных к обычной медицинской практике
Основные типы клинических испытаний (в порядке убывания их доказательности) • Рандомизированные контролируемые исследования • Нерандомизированное исследование с одновременным контролем • Нерандомизированное исследование с историческим контролем • Когортные исследования • Одномоментные исследования • Исследования случай-контроль • Описания серии случаев • Описания отдельных случаев
Рандомизация ( «random» - случайный) Это процедура, направленная на обеспечение пациентам равных шансов получения исследуемого препарата и препарата сравнения. (Это разделение пациентов на группы)
Типы контрольных групп Группа без лечения (или исходное состояние у больных) Активный контроль - Другое ЛС - Другие дозы ЛС Плацебо-контроль Исторический (архивный) Контроль - у одного и того же больного - у других больных - группа без лечения - группа с активным лечением
Плацебо фармацевтический продукт, не содержащий активного начала по форме, цвету, запаху, вкусу, методике назначения должен полностью имитировать исследуемый лекарственный препарат.
Виды дизайнов (планов) А. Дизайн с одной группой больных • долгосрочный план • мультиперекрестный план Б. Дизайн с двумя и более группами больных • • • перекрестный план параллельный план кластерный (стратификационный) план титрационный последовательный план
• Регистрация и начало продаж препарата – 2 мес. - 7 лет
Клинические исследования: 4 фаза • После регистрации препарата • Расширение терапевтического профиля • Получают дополнительную информацию об эффективности: - Различные лекарственные формы, дозы, режимы и длительность лечения - Новые группы пациентов (возраст, расы и др. ) • Выявление редких побочных реакций и факторов риска • Продолжение изучения лекарственного взаимодействия • Изучение влияния препарата науровень смертности
Постмаркетинговые наблюдательные исследования • Часто описательные клинические исследования, проводятся с целью поддержания маркетинга
Комитеты по этике = Этический комитет • При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента.
Комитеты по этике • Участие пациентов в клинических исследованиях ЛС может быть только добровольным. • Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследованиях ЛС. • Пациент должен быть информирован о характере исследования и возможном риске для своего здоровья. • Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях ЛС на любой стадии их проведения.
УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ
УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ А. Доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода В. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
Уровни доказательности С. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ • D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации. • Е. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций
Формулярная система • (англ. Formulary – свод правил) – это обязательный стандарт лечения, основанный на доказательной медицине. Это система выбора лекарственного средства в ежедневной практике врача, которая должна быть свободна от внешнего воздействия и коммерческого давления.
Лекарственный формуляр • Идея лекарственного формуляра впервые возникла в английской военной медицине, а прообразом всех существующих изданий такого рода считают Военный национальный формуляр армии Великобритании, изданный в период Второй мировой войны для нужд комплектации ЛС военных госпиталей.
Лекарственный формуляр • С 1948 г. в Великобритании издают аналогичные труды, ориентированные уже на гражданские нужды. К 1989 г. национальные формуляры появились практически во всех развитых странах.
Лекарственный формуляр • В России национальный формуляр носит название «Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система)» , и его переиздают 1 раз в год. • Формуляр существует региональный • Формуляр внутрибольничный
Формулярная система • Однако издание формулярных справочников - только часть разветвленной доктрины здравоохранения, получившей название формулярной системы.
Формулярная система • это комплекс управленческих методик в здравоохранении, обеспечивающих применение рациональных методов снабжения и использования ЛС для обеспечения максимально высокого качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов.
Цели формулярной системы • - назначение врачами общей практики ЛС или методов лечения, оптимальных по эффективности, безопасности и приемлемых по цене; • - проведение взвешенной оценки потребности в ЛС в данном регионе или по стране в целом; • - стимулирование выпуска высококачественных ЛС; • - обеспечение страны только такими ЛС, которые можно включить в формулярный справочник.
Формулярная система • Формулярная система в первую очередь ориентирована на врачей общей практики, которые осуществляют примерно 90% всех назначений ЛС. Использование формуляра позволяет такому специалисту ориентироваться в выборе препаратов для лечения наиболее распространенных заболеваний.
Формулярная система • Применение формуляра обеспечивает универсальный и достаточно высокий уровень помощи больным с распространенными заболеваниями независимо от того, где проводится лечение - в столичной клинике или сельской больнице.
Формулярная система • Формуляр носит ограничительный характер и поощряет применение только тех ЛС, которые включены в него. Таким образом, из него исключены небезопасные и неэффективные ЛС, значительно сокращена номенклатура используемых препаратов, что обеспечивает повышение терапевтической эффективности, упрощение лекарственного обеспечения, а также защиту прав пациента.
Оригинальный препарат Original (англ. ) – первый, новый, истинный, прежде неизвестный, предшествующий, исходный… • Новый препарат, произведенный на основе разработки новых активных субстанций • Патент и эксклюзивные права принадлежат компании-создателю • Регистрируется на основании доказательных данных многоцентровых рандомизированных исследования
Дженерик Generic (англ. ) – общий, родовой, групповой • Дже нерик (иногда — генерик, женерик) —лекарственное средство, которое выпускается без лицензии компанииразработчика инновационного лекарственного средства, и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав • Все воспроизведения оригинального препарата, непатентованные копии • Регистрируются на основании «биоэквивалентности*» • В России в большинстве случаев патентное право защищает не молекулу, а процесс • Состав таблетки НЕ идентичен оригиналу * - исследования по биоэквивалентности часто не проводятся
Критерии сравнения • Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат. • Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными (? ) веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др. ). • Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков. Соблюдение технологии производства и контроль качества выпускаемой продукции у брендов всегда на более высоком уровне
Дженерики содержат примеси в количестве несколько раз превышающем содержание таковых в оригинальном Липримаре® 1, 2
Примеры сравнения брэндов и дженериков • • • Амлодипин и норваск Амиодарон и кордарон Ренитек и энам Козаар и лозап Конкор и бисогамма Диротон и лизиноприл Верапамил и изоптин Коринфар и адалат Седуксен и реланиум Эгилок, беталок ЗОК и метопролол
Мнение специалиста «…все крупные исследования, оценивающие влияние препарата на прогноз жизни и заболевания, в огромном большинстве используют только оригинальные лекарственные препараты…» «Знакомство с данными … Марцевич Сергей Юрьевич исследований по сравнению Профессор, доктор медицинских наук. Профессор кафедры доказательной клинической эффективности медицины ФДПОП ММА им М. И. оригинальных препаратов и Сеченова. Председатель секции рациональной фармакотерапии ВНОК, дженериков показывает, что в их член-корреспондент Российской академии действии могут наблюдаться естественных наук весьма существенные отличия…» отличия
Эффективность ренитека и его дженериков (Петров В. И. , Недогода С. В. , 1999) Энап: Акрихин/КРКА, Словения/РФ; Энам: Д-р Редис Лабораторис Лтд, Индия
Дженерики: преимущества и недостатки • Таблиц взаимозаменяемости дженерических препаратов в РФ не существует. • В Интернете можно воспользоваться таблицами из базы FDA (Electronic Orange Book FDA). • Дженерики не хуже и не лучше оригинальных ЛС, они - иные ЛС. Пример: дженерики аторвастатина - – аторвастатин в аморфной форме – распад в течение 7 недель в 10 раз быстрее оригинального препарата – содержат примеси от 2 до 10% (оригинальный препарат менее 1%). ЗЫРЯНОВ Сергей Кенсоринович , доц. кафедры клинической фармакологии РГМУ
Сравнение терапевтической эффективности липримара и его дженериков • Эффективная дозировка – от 20 мг/сут • Скорость наступления клинических эффектов – 25 -40 дней постоянного приема • Клинические эффекты: – Урежение приступов загрудинных болей, повышение порога переносимых физических нагрузок – Снижение среднесуточного АД – Уменьшение и полное исчезновение аритмий • На фоне применения аториса, атомакса и торвакарда подобных клинических эффектов не зарегистрировано
Результаты исследования FDA – принятии врачом решения о переводе пациента с оригинального препарата на генерический у 2/3 больных возникали проблемы, – средний показатель при других видах замен ЛС (с дженерика на оригинальный, с дженерика на дженерик) составил 10%.
Почему все-таки Оригинальный препарат? Оригинальный препарат: Стабильность физико-химических свойств действующего вещества Высококачественные наполнители и оболочка Доказательства высокой эффективности и безопасности Копия (дженерик): Наличие токсических веществ, продуктов деградации и распада Меньший срок годности Измененные показатели биодоступности Высокий риск токсических и аллергических реакций Риск неожиданных межлекарственных взаимодействий Отсутствие доказательств эффективности и безопасности
Е. М. Тареев Академик Академии медицинских наук СССР (1948), Герой Социалистического Труда (1965), лауреат Сталинской (1946), Ленинской (1974), и Государственной премий СССР (1983), заслуженный деятель науки РСФСР(1948). Один из основоположников советской нефрологии, гепатологии, ревматологии и паразитологии. «Для того, чтобы в наш век лечиться, нужно иметь хорошее здоровье!»
Принципы фармакотерапии у беременных • В настоящее время около 60 -80% беременных принимают ЛС по поводу различных нарушений соматического или психического состояния (анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибактериальные препараты, антациды, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные ЛС).
Критические периоды беременности с повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в том числе и к ЛС • Период предымплантационного развития амниона (1 нед беременности), особенно его конец. Максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС чаще всего проявляется гибелью оплодотворенной яйцеклетки до установления беременности.
Критические периоды беременности с повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в том числе и к ЛС • Стадия эмбриогенеза (включающая периоды имплантации, а также органогенеза и плацентации), заканчивающаяся к 3 -4 мес беременности. • Неблагоприятное действие ЛС проявляется тератогенностью и эмбриотоксичностью, особенно в первые 3 -6 нед гестации (период закладки органов эмбриона).
Критические периоды беременности с повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в том числе и к ЛС • Период непосредственно перед родами, когда ЛС, назначаемые роженице, могут изменять течение родов и снижать адаптацию новорожденного.
При назначении во время беременности некоторые ЛС оказывают неблагоприятное действие • на эмбрион (эмбриотоксическое действие) • на плод (фетотоксическое действие). • Если действие препарата на эмбрион или плод приводит к врожденным порокам развития (напр. , к расщеплению верхней губы, неба, недоразвитию конечностей и т. п. ), такого рода проявление побочного действия обозначают как тератогенное.
Классификация ЛС по степени риска для плода при использовании в период беременности
В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились. Кукес В. Г.
Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить
Скачать презентацию КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ Единственная красота которую
клин.фармаОбщие вопросы.ppt