Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств. Побочное

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств. Побочное действие Сыздыков Е Алматы

Клиническая фармакокинетика — это раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм здорового и больного человека, их распределение, биотрансформацию и выведение, а также зависимость действия ЛС от их фармакокинетики. Главная задача фармакокинетики — повышение эффективности, а также снижение частоты и выраженности побочных эффектов медикаментозной терапии

Биодоступность — часть дозы ЛС, выраженная в процентах, поступившая в системный кровоток после внесосудистого введения. Эта величина определяется как отношение величины AUC ( площадь под фармакокинетической кривой) после внесосудистого введения к AUC после внутривенного введения в одинаковых дозах. Биодоступность лекарственного средства выражают в процентах и при введении непостредственно в кровь принимают за 100 %. Общая биодоступность – часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, что образовались в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма или «эффекта первого пассажа»

Биоэквивалентность — это соотношение количества ЛС, поступившего в системный кровоток применении его в различных лекарственных формах или в лекарственных средствах, производимых различными фирмами. Если лекарственные средства имеют похожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентные

Эффективность лекарства определяется путем его введения. Энтеральный путь введения: пероральный, сублингвальный, ректальный Парентеральные пути введения: Инъекционные (внутриартериальный, внутривенный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутрисердечный, внутрисуставный и др. ) Неинъекционные (ингаляционный, аппликационный, инстиляционный, электрофорез) Абсорбция препаратов

В органе — мишени ЛС могут : : 1. Связываться со специфическими рецепторами, что определяет клинический эффект данного препарата. 2. Связываться с неспецифическими рецепторами, обычно с белками тканей. 3. Оставаться в свободной (несвязанной) растворимой форме. 4. Вернуться в плазму крови в неизмененном виде. 5. Подвергнуться биотрансформации (метаболизму). 6. Выделяться в неизменном виде.

Метаболизм ЛС Классифицируют преимущественно по типу химических реакций, лежащих в основе преобразования данного соединения Реакции 1 фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, реакции 2 фазы — синтетические. Все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы: а). Реакции, катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальными) б). Реакции, катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальными) При несинтетических реакциях происходит перестройка молекул субстрата с образованием функциональных групп, повышающих гидрофильность соединения. К несинтетическим реакциям относят: реакции окисления, восстановления и гидролиза.

Реакции 2 фазы биотрансформации (синтетические) В их основе лежит конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновой кислотой, глутамином, сульфатом, глутатионом, глицином, метильными группами и водой). Необходимо учитывать, что ацетилирование и метилирование ЛС происходит с участием гидроксильной, карбоксильной, аминной, эпоксидной и других функциональных групп. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, лучше выводится из организма. Как правило, только после второй фазы биотрансформации образуются неактивные или мало активные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать настоящими реакциями детоксикации ксенобиотиков, в т. ч. и лекарственных средств.

Принципы дозирования ЛС Эффективная концентрация — концентрация препарата, что обеспечивает наибольший терапевтический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций (терапевтический диапазон), нижней границей которого является минимальная терапевтическая концентрация, а верхней — максимально переносимая (минимальная токсичная). Для антибиотиков определяют минимальную угнетающую концентрацию (МПК) для определенного типа микрооргагизмив. Целевая концентрация (ТС) — концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать требуемый эффект.

Доза — количество препарата, вводимого в организм пациента и выражается в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия (для препаратов биологической природы). Для более точного дозирования лекарств, дозы рассчитываются с погрешностью на массу или площадь поверхности тела. Для препаратов, вводимых в / в, используют понятие скорость ввода — определяет дозу препарата, который поступает в организм за определенный промежуток времени (мкг / кг. мин. ) Дозы делят на минимально действующие ( пороговые ) и средне терапевтические ( средне эффективные ), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсичных воздействий. Используют понятие ЕD 50 — доза, вызывающая оптимальный терапевтический эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа Б) устанавливают высокие терапевтические дозы. С учетом времени, за который вводится препарат определяют дозы разовые, суточные , а также курсовые. Если клиническая ситуация требует быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, превышающей поддерживающую. Это погрузочная или ударная доза. После получения результатов переходят на поддерживающую дозу. Она соответствует количеству препарата, выводимого за такой же промежуток времени.

Клиническая фармаколинамика — это раздел коинической фармакологии, что изучает изменения состояния некоторых функций организма в ответ на действие ЛС Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и продолжительность фармакологических эффектов ЛС. ЛС, соединяясь с клетками органов и тканей, модифицируют функции молекул-мишеней (рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Типичные механизмы действия ЛС -Рецепторные взаимодействия: Воздействие на активный центр рецептора (средства влияния на ВНС, на потенциал зависимые и лиганд зависимые каналы) Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора (бензодиазепины, сердечные гликозиды) -Угнетение или активация внутриклеточных или внеклеточных ферментов (АХЭ средства, и. АПФ, ИМАО) -Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А, D)

Нерецепторные взаимодействия : -Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики) -Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты) -Субстратное усиление (леводопа) -Прямое взаимодействие с эндогенными, экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты)

По влиянию на рецепторы ЛС делят на 3 типа Агонисты — при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, свойственные естественным лигандам (стимулирующее влияние) Антагонисты — при связывании с рецептором не активируют его, но препятствуют действию природных лигандов (блокирующее или ингибирующее влияние) Агонисты-антагонисты — имеют слабое стимулирующее влияние на рецепторы, однако при этом блокируют действие эндогенных активаторов.

Особенности рецепторного взаимодействия Аффинитет — — способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем лучше связывание с рецептором при одинаковых концентрациях (играет важную роль при конкуренции лекарств за один и тот же рецептор) Активность — оценивается по концентрации ЕС 50 или дозе ЕD 50 препарата. Зависит от аффинитета препаратов и обратной реакции рецепторов. Эффективность (максимальная эффективность) — сила фармакологического действия, зависит не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторних механизмов (вторичных посредников, регуляторов). Максимальная эффективность определяет границу, за которой дальнейшее увеличение дозы не вызывает прироста обратной реакции. Селективность — выборочное действие препаратов.

Виды действия ЛС на организм Местное действие означает эффект, который развивается в месте введения или всасывание препаратов (антациды, гастроцитопротекторы, ингаляционные кортикостероиды, бронхолитики, анестетики) Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препаратов опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, которые связанные, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие, отхаркивающие или слабительные средства) Резорбтивное (системное) действие — эффект, развивающийся после всасывания и попадания препаратов в кровь. В отношении воздействия на нервную систему выделяют центральное (на ЦНС) и периферическое (на другие звенья системы) действие ЛС. Используют термины прямого или первичного и опосредованного или вторичного действия.

Лекарства способны вызывать в организме различные изменения, однако не все из них полезны. На основе полезного действия формируются показания к назначению. Нежелательные воздействия называют побочными эффектами. Заболевания и состояния, при которых препарат может вызывать опасные эффекты являются противопоказаниями к назначению. Абсолютные противопоказания — состояния, при которых назначение лекарств запрещено (непереносимость препарата в прошлом). Относительные противопоказания — заболевание или состояния, при которых препарат может быть использован только в случае крайней необходимости и под строгим наблюдением медперсонала.

ПД лекарственных средств В США ежегодно от ПД ЛС умирает 200 тыс человек Затраты, связанные с осложнениями вследствие применения лекарств, составляют в США 76, 6 млрд $ $ в год

В связи с осложнениями, которые развиваются вследствие применения лекарств, только в США ежегодно госпитализируют 3, 5 -8, 8 млн человек, среди которых 100 -200 тыс. случаев заканчиваются смертью больных. Летальность от побочного действия лекарственных средств находится в мире на 5 месте (после заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, онкологических заболеваний, травм).

Медицинские ошибки в стационарах Врачей: — передозировка — назначение ЛС больным с аллергией — путают названия препаратов Медицинских сестер: — ошибочное введение другого ЛС — нарушение режима введения препарата — ошибка в форме — путают названия препаратов

Согласно определения ВОЗ, к побочному действию ЛСЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, что связано с его фармакологическими свойствами, наблюдается исключительно при использовании в дозах, рекомендованных для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. Побочная реакция – нежелательная для здоров ьь я я человека, опасная реакция при условии, когда не может быть исключена причинно-следственная связь между этой реакцией и использованием ЛС.

Серьезная побочная реакция — любая опасная для жизни побочная реакция применении ЛС (независимо от дозировки), которая приводит к госпитализации или увеличению срока госпитализации, инвалидизации, смерти пациента, вызывает аномалии развития плода и врожденные аномалии. Непредсказуемая побочная реакция — побочная реакция, характер или степень проявления которой не соответствуют имеющейся информации о лекарственном средстве в аннотации-вкладыше и / или инструкции для медицинского применения ЛС

Типы побочных реакций Тип А — частые, предполагаемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС, которые могут наблюдаться у любого индивидуума (токсичность связана с передозировкой, с лекарственным взаимодействием; второстепенные побочные эффекты, например, седативный эффект антигистаминных ЛС; вторичные побочные эффекты, например, дисбактериоз при применении антибиотиков)

Типы побочных рекций Тип В — нечастые, непредсказуемые реакции, которые встречаются только у чувствительных людей (лекарственная непереносимость, идиосинкразия, гиперчувствительность, псевдоалергические реакции. Тип С — реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость). Тип D — канцерогенное, мутагенное и тератогенное действие ЛС.

При назначении во время беременности некоторые ЛС оказывают неблагоприятное действие на эмбрион ( эмбриотоксическое действие) на плод ( фетотоксическое действие). Если действие препарата на эмбрион или плод приводит к врожденным порокам развития (напр. , к расщеплению верхней губы, неба, недоразвитию конечностей и т. п. ), такого рода проявление побочного действия обозначают как тератогенное. Неблагоприятное действие лекарств на плод у человека изучено недостаточно. В связи с этим большинство лекарств при беременности (особенно в первые 2 -3 мес. ) можно назначать только по абсолютным показаниям.

Группы побочных действий препаратов Аллергическиереакции негативногоизамедленноготипачащевсеговызывают препараты : • золота — 30 -40%; • пенициллин -5 -55%; • противотуберкулезные средства — 8 -45% и другие. Клинически онипроявляются: • дерматитом — в 45 -50% случаев; • эозинофилией — 40 -45%; • лейкоцитозом — 20 -30%; • лейкопенией — 15 -25%; • крапивницей — 10 -20% и др. Такие клиническиеявленияобусловленыаллергизациейорганизма больных , атакжекачествомпрепаратов(технологияизготовления, длительность иусловияхранения). Так, тетрациклиныредковызывают аллергические реакции, иззанеправильногохраненияиприема препарата спролонгированнымсрокомхраненияэтосредствоможет вызвать активнуюаллергическуюреакцию

Фармакотоксическиереакции обусловлены абсолютной илиотносительнойпередозировкой препарата , проявляюетсясимптомами, обусловленными фармакодинамическими свойствами веществ(атропинсухостьворту; резерпин невролептичнийэффектубольных гипертензивной болезнью). Клиническиэто язвенные пораженияслизистойоболочки пищеварительного канала, изменениеколичества клеток крови, нарушениефункцийпаренхиматозных органов ит. д. Возможныпроявления неспецифических свойствпрепарата, вчастности влияние наплодвовремябеременности ( эмбриотоксичность, тератогенныйэффект, фетотоксичность ), атакжеканцерогенное, мутагенное действия.

Изменениеиммунобиологическихсвойств организма ослабление иммунныхреакций иммуносупрессия , проявляющаяся суперинфекцией , частымирецидивами инфекционных заболеваний, дисбактериозом, кандидозом , стафилококковымпоражением кожи идругихорганов. Такиеосложнения вызывают : • антибиотики, • сульфаниламиды, • иммунодепрессанты, • противоопухолевые средства.

Классификация побочных действий препаратов Насегодняшнийденьнесуществуетточнойклассификации побочный действий/побочныхреакцийпрепаратов. В 1967 было принятоклассификациюнежелательногодействия лекарственных средств. • Передозировка: абсолютная, относительная. • Непереносимость. • Побочные действия: специфические, неспецифические. • Вторичное действие. • Идиосинкразия. • Аллергические реакции.

Тареев. А. Н. (1968 г. )предложилсхему этиологических ипатогенетическихфакторов лекарственного синдрома: токсические, неспецифические , тератогенныеимутагенные. Такая классификацияпроявленийпобочного действия препаратовраскрываетгенезотдельных его синдромовитемсамымопределяет соответствующее патогенетическоелечение. По механизмамвозникновениянесовместимости организма слекарствомвыделяются: • медикаментозная аллергия, • лекарственная токсичность, • медикаментозная идиосинкразия.

Токсическиеэффектырезультатприменениялекарствв высоких дозах. Идиосинкразиягенетическиобусловленная реакция организма. Лекарственнаяаллергияопределяется иммунологическими факторамиорганизмаипрепарата. ВОЗ выделяетследующиеосновныегруппыпобочных реакций : • Аллергические, не зависящие от дозы препарат, — тип В. • Токсичные, зависящие от дозы препарата, — тип А. • Местные — в местах введения. • Реакции при взаимодействии препаратов — возникают применении нескольких лекарственных средств и является следствием их взаимовлияния на процессы фармакокинетики и / или фармакодинамики. • Реакции в отличия препаратов. • Тератогенные эффекты — аномалии развития плода, связанные с применением препаратов. • Канцерогенные эффекты — образование опухолей, связано с применением лекарственных средств.

Причины побочных действий препаратов Побочноедействиепрепарата этолюбаянежелательнаяреакция, обусловленная фармакологическимисвойствамилекарственного средства , котораянаблюдаетсяисключительноприприменениивдозах, рекомендованных длямедицинскогоприменения. Побочнаяреакция препарата этосовокупностьилиотдельныепроявлениянегативных свойств лекарственногосредства, которыепрепятствуютего эффективному ибезопасномуприменениюупациентаиливызывают негативное влияниенакачествоегожизни. Побочнаяреакцияявляется непреднамеренной ивреднойдляорганизмареакцией, которая возникает приприменениипрепаратавтерапевтическихдозахсцелью профилактики , лечения, диагностикизаболевания, модификации физиологической функции. Приемлекарственногосредствавсегда связан сопределеннымриском. Причины женеизбежногориска, каксчитают. Д. Лоуренс, П. Бенитт (1991), припроведениифармакотерапиизаключаютсявследующем:

• Недостаточная селективность действия лекарственного средства. • Некоторые эффекты лекарств, желаемые в одной системе организма, могут вызвать нежелательный эффект в других. • В реализации многих физиологических функций участвуют близкие аналогичные механизмы. • Длительное воздействие на клеточные механизмы могут привести к постоянным изменениям структуры и функции клеток (в том числе и канцерогенеза). • Ограниченность информации о патологических процессах. • Больные генетическими болезнями могут пострадать в очень высокой степени, у них может возникнуть непредвиденный иммунный ответ на введение лекарственного вещества. • Подбор необходимой дозы неизбежно неточен (сахарный диабет, депрессия). • В случаях некомпетентного и случайного назначения лекарств.

Виды побочных действий препаратов Различаютявныеили очевидныепобочныедействия препаратов с определеннойклиническойхарактеристикой ( АГпридлительномупотреблении. ГКС)иредкиеи непредсказуемые (неописанывлитературеи, возможно, не всегдасвязанысдействиемпрепарата). По клиническомутечениюразличают: • легкие — без отмены препарата или специального лечения (головная боль при употреблении нитратов); • умеренные , которые требуют отмены препарата и назначения лечения (крапивница); • тяжелые — с угрозой для жизни или инвалидизации пациента (анафилактический шок); • смертельные.

Поэтомупобочныедействияпрепаратовделятнасерьезныеи несерьезные. Серьезные побочныедействияпрепаратов этотакие, которые создают угрозужизни(независимоотдозы), приводятксмерти больного , утратытрудоспособности, требуютдополнительной госпитализации , способствуютаномалииразвитияплодаили врожденным аномалиям, происходящиевследствиепередозировки лекарств. Разницамеждусерьезнымиитяжелымипобочными явлениями заключаетсявтом, чтосерьезныепредусматривают значительный вреддляздоровьябольноговследствиеразвития эффектов , которыеуказанывыше, атяжелыеэтомерапроявления побочных явлений. Несерьезные побочныедействияпрепаратов определяетсякак любая изпобочныхреакций, котораянесоответствуеткритериям, имеющим отношениек « Серьезнымпобочныхреакциям » . Побочные действияпрепаратовявляютсяпредсказуемымии непредсказуемыми.

Спасибо за внимание