Изменчивость. Формы изменчивости
Изменчивость. Формы изменчивости
План 1. Фенотипическая и комбинативная изменчивость. 2. Мутации, их классификация. 3. Генные, хромосомные и геномные мутации. Понятие о генных и хромосомных болезнях человека.
Формы изменчивости Фенотипическая: Модификации. Фенокопии. Морфозы. Генотипическая: Комбинативная. Мутационная.
Фенотип – это результат взаимодействия генотипа и внешних условий. Фенотипическая изменчивость – изменения фенотипа при изменении внешних условий, не затрагивающие генотип.
Модификации - изменения фенотипа в пределах нормы реакции, вызванные обычными для существования данного вида факторами внешней среды, и не связанные с изменениями генотипа Норма реакции – пределы фенотипической изменчивости, определяемые генотипом. Модификации: • Имеют групповой, обратимый и адаптивный характер. • Обычно не передаются следующим поколениям (однако существуют длительные модификации, которые исчезают постепенно, в течение нескольких поколений).
Примеры модификаций. Усиление пигментации кожи под действием УФ-лучей. Увеличение количества эритроцитов в крови при гипоксии.
Фенокопия – ненаследственное изменение фенотипа, сходное с проявлением определенных изменений генотипа (в медицине – ненаследственные болезни, сходные с наследственными). * Являются результатом действия тератогенов на развивающийся плод. * Как правило, имеют необратимый и неадаптивный характер. *Не передаются следующим поколениям.
Примеры фенокопий. Фекомелия (укороченные ластовидные руки). Результат действия на плод талидомида. Глухонемота. Может быть вызвана у ребенка вирусами краснухи, если мать переболеет краснухой на ранних этапах беременности. Желтые молочные зубы. Прием женщиной в последние 3 месяца беременности антибиотика тетрациклина. Кариес зубов. Действие кислотообразующей микрофлоры зубного налета.
Гипотиреоз Наследственная Ненаследственная форма (нарушение (фенокопия) – синтеза гормона) недостаток неорганического йодида
Морфозы – ненаследственные изменения, вызванные экстремальными или необычными для данного вида факторами внешней среды. • Носят неадаптивный и необратимый характер. • Часто – это грубые морфологические изменения (ВПР), сходные с ВПР наследственного генеза.
Пример морфоза. Расщелина губы (и) неба. Факторы риска развития расщелины у плода: Повышенная температура тела беременной. Дефицит витаминов и микроэлементов (медь). Инфекционные заболевания матери, диабет. Прием в период беременности лекарственных препаратов, эстрогенов, андрогенов, инсулина, алкоголя и др.
Механизмы фенотипической изменчивости. Изменения активности гена или скорости синтеза белка. Приводит к увеличению или уменьшению количества синтезируемого продукта гена. Изменения гомеостаза клетки, что может отразиться на функции продукта гена. Взаимодействия генов. Дерепрессия генов.
Значение фенотипической изменчивости для вида. Повышаются адаптационные возможности организмов – достигается адаптация к изменяющимся условиям среды. Могут появиться в фенотипе патологические признаки, снижающие жизнеспособность организма.
Необходимость для врача знаний о фенотипической изменчивости: Можно корректировать (в ряде случаев) экспрессию патологических генов. Например, при ФКУ возможно лечение - диетотерапия (аа – здоровые). Для профилактики наследственных заболеваний, причиной которых является непереносимость некоторых пищевых и лекарственных веществ (исключить контакт человека с этими веществами). Например, препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз при недостаточности фермента глюкозо-6 - фосфатдегидрогеназы (Г-6 -ФДГ) в эритроцитах: аспирин, примахин , стрептоцид, нафталин, красная смородина, крыжовник, конские бобы. Для дифференциальной диагностики наследственных и ненаследственных заболеваний.
Генотипическая изменчивость – изменения, затрагивающие ДНК ядра или ДНК митохондрий. Комбинативная изменчивость – новые сочетания неизмененных генов родителей в генотипах потомства.
Механизмы комбинативной изменчивости. Случайное и независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе 1 мейоза (2 х23 х150000 генов) – постоянный механизм. Дети получают разное количество хромосом отцовского и материнского происхождения. Кроссинговер в профазе 1 мейоза – непостоянный механизм. Приводит к перекомбинации генов в группе сцепления. Случайное сочетание гамет при оплодотворении. МГЭ.
Значение комбинативной изменчивости. 1. Возникает огромное гено- и фенотипическое разнообразие особей. 2. Повышаются адаптивные возможности. 3. Может возникнуть комбинация генов, которая проявится в фенотипе как болезнь, или исключит ее проявление. --------------------------------- Лечить надо больного, а не болезнь!
Мутации – редкие, случайно возникшие стойкие изменения генотипа. Возникают ненаправленно под действием мутагенного фактора. Возникают редко. Могут быть вредными, полезными и нейтральными. Могут передаваться потомству. Являются причиной наследственных болезней человека (генные, хромосомные).
Вредные мутации в зависимости от фенотипического эффекта: Летальные – вызывают гибель организма на уровне зиготы или раннего эмбриогенеза. Сублетальные – вызывают гибель организма до наступления репродуктивного периода. Не передаются потомкам. Витальные – совместимые с жизнью. Могут передаваться потомству.
Мутации: Спонтанные – возникают ненаправленно под действием неизвестного мутагена. В среднем каждый человек является носителем 1 - 2 новых мутаций. Индуцированные – вызванные искусственно действием определенного мутагена.
Мутации: 1. Генеративные. * Возникают в половых клетках. * Проявляются в следующих поколениях. * Могут наследоваться. 2. Соматические: * Возникают в соматических клетках. * Не передаются потомству. * Врожденные – мутаген действует на клетки эмбриона. Фенотипический эффект: мозаицизм, врожденные пороки развития. * Приобретенные – мутаген действует в постэмбриональный период. Фенотипический эффект: опухоли.
Мутагены. Физические (ионизирующее излучение, УФ-лучи, лазерные лучи, высокая температура и др. ). Химические (некоторые лекарства и пищевые вещества, химические вещества). Биологические (некоторые вирусы и простейшие).
Генные мутации – изменения нуклеотидного состава гена. Причины. 1. Замена нуклеотида: Миссенс мутация – изменение смысла кодона. ЦТЦ-----ЦАЦ глу вал Нонсенс мутация. АТГ-----АТТ тир нон 2. Выпадение нуклеотида – сдвиг рамки считывания. 3. Вставка нуклеотида – сдвиг рамки считывания.
Механизмы генных мутаций. 1. Ошибки репликации: а) переход оснований в редкие структурные изомеры, что меняет их способность образовывать водородные связи; А ------ А*(Г) репликация А* - Ц б) модификация оснований – дезаминирование, т. е. отщепление группы - NH 2 А ------А(-NH 2) – гипоксантин. А*(Г) – Ц. 2. Ошибки рекомбинации (кроссинговер, СХО, МГИ). 3. Ошибки репарации.
Фенотипический эффект генных мутаций зависит: Вида гена (уникальный, повтор). Локализации мутации в гене (начало гена – более значимая зона, конец гена – менее значимая зона). Нуклеотида кодона: ЦТЦ ----- ЦАЦ, глу-----вал, синтезируется Hb. S, развивается серповидноклеточная анемия (более тяжелая форма анемии). ЦТЦ ----- ТТЦ, глу-----лиз, синтезируется Hb. C, развивается анемия С – более легкая форма анемии. Функции продукта гена (ключевые ферменты – более значимы, наличие дублеров – менее значимы). Дозы гена – мутации чаще рецессивные и у гетерозигот не проявляются.
Серповидно-клеточная анемия
Пингвин-альбинос
Крысиная змея – типичный представитель частичных альбиносов
Тигренок- альбинос с голубыми глазами
Альбинизм у представителей негроидной расы
Хромосомные мутации (аберрации) – изменения структуры хромосом. Некоторые виды аберраций: Делеция и дефишенс – потеря участка. Дупликация – удвоение участка Инверсия – переворот участка на 180°. Транслокация – обмен участками между двумя хромосомами, или объединение двух целых хромосом в одну (сбалансированная – количество генетического материала не изменяется, несбалансированная – изменяется). Кольцевая хромосома – замыкание хромосомы в кольцо.
Хромосомные мутации: Как правило, сублетальные и летальные. Потомству не передаются (кроме сбалансированных транслокаций и инверсий). Определяют развитие хромосомных заболеваний. Для больных характерны: низкий вес при рождении, резкая задержка развития, умственная отсталость, аномальное расположение глаз, низко расположенные и деформированные ушные раковины, расщелины губы и неба при делециях и транслокациях хромосом – 1, 3, 4, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 18, 21, Х.
Синдромы, связанные с аберрациями. Синдром Признаки Кошачьего крика Монголоидный разрез глаз, умственная 46, 5 р- (del) отсталость, аномалии прикуса, высокое или широкое плоское небо Частичная трисомия Деформация лица и черепа, олигофрения, 46, 10 р+ (dup) треугольный рот, тонкая завернутая внутрь верхняя губа, арковидное небо, расщелина губы и неба, аномалии зубов
Механизмы хромосомных мутаций. Разрывы по длине хромосом в результате действия мутагенов на ДНК. Ошибки рекомбинации или репарации ДНК.
Геномные мутации – изменения числа хромосом. Виды геномных мутаций: Полиплоидия (2 п + п). Тотальная летальна, мозаичные формы жизнеспособны – 46, ХХ/92, ХХХХ. Гетероплоидия: -Моносомия (2 п – 1), по аутосомам и 45, У 0 – летальны. 45, Х 0 с. Шерешевского-Тернера, (1: 2500 среди девочек). -Трисомия (2 п+1). С. Дауна 47, +21 (1: 700) С. Патау 47, +13 (1: 4000) С. Клайнфельтера 47, ХХУ (1: 700) С. Трисомия –Х 47, ХХХ (1: 1000). -Полисомия (2 п + 2, 3…. ). Только по половым хромосомам - 48, ХХХУ.
Механизмы геномных мутаций. Нерасхождение хромосом в анафазе митоза или мейоза. Утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отстования» . Приводит к мозаицизму – 46, ХХ/45, ХО. Наличие в клетках, вступающих в мейоз или митоз, хромосомных мутаций. Полиплоидизация (3 п, 4 п и т. д. ): А) двойное оплодотворение, Б) отсутствие 1 -го мейотического деления и образование диплоидных гамет.
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом Синдром Признаки Дауна 47, 212121 Умственная отсталость, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, мелкие постоянные зубы, неправильная форма зубов и позднее их прорезывание, аркообразное небо Шерешевского- Кожные складки на шее, низкий рост, Тернера 45, ХО первичная аменорея, микрогнатия
Синдром Патау (трисомия по 13 хр. )
Хромосомы 18 трисомии синдром(с. Эдвардса)
Синдром Мартина-Белл
Хромосом XXY синдром Klinefelter syndrome
Синдром Шерешевского - Тернера
Прогерия. Больной 7 лет