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INFECCIÓN INVASIVA POR Aspergillus nidulans CON COMPROMISO CUTÁNEO Y CEREBRAL EN PACIENTE CON LEUCEMIA INFECCIÓN INVASIVA POR Aspergillus nidulans CON COMPROMISO CUTÁNEO Y CEREBRAL EN PACIENTE CON LEUCEMIA LINFÁTICA AGUDA Spinelli 1, F; Bavdaz 2 , B ; Canals 3, A; Maureira 3, P; Montanaro 3, P; Wortzman 3, M. 1 -Servicio de Infectología. 2 - Laboratorio de Microbiología. 3 -Servicio de Clínica Médica Sanatorio San Carlos Bariloche. [email protected] com Introducción: La enfermedad invasiva por hongos filamentosos es una de las complicaciones infecciosas más temidas en los pacientes oncohematológicos que reciben tratamiento quimioterápico. El principal factor de riesgo es la neutropenia severa y prolongada. Las condiciones de mayor riesgo son las leucemias mieloides agudas durante el tratamiento de inducción, los síndromes mielodisplásicos y los trasplantes de precursores hematopoyéticos. Dentro de los hongos filamentosos, los del género Aspergillus son los más frecuentes, siendo las especies fumigatus, flavus, níger y terreus las más habituales en orden decreciente de frecuencia. El Aspergillus nidulans representa menos del 1% de los rescates 1 y está descripto principalmente en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica 2, sin embargo en una serie de aspergilosis del SNC esta especie causó el 10 % de los casos 3. La vía de ingreso habitual de los Aspergillus al organismo es inhalatoria. En el 90 % de las infecciones invasivas se evidencia compromiso pulmonar o de senos paranasales. Menos del 3 % tiene afectación cutánea y cerca del 9 % compromiso cerebral. Éste se asocia a un mal pronóstico, siendo fatal en la mayoría de los casos, a pesar del tratamiento con anfotericina 1/4. Historia clínica: Varón de 43 años con diagnóstico reciente de LLA por lo que inicia quimioterápia. Presenta episodio de neutropenia febril sin foco indicándose piperacilina-tazobactam y amikacina. Al cuarto día de tratamiento persiste febril y aparecen nódulos eritematosos, dolorosos, sin necrosis en región lateral de miembros inferiores (foto 1). En punción aspiración no se observan hongos o gérmenes comunes en el directo. Inicia anfotericina B deoxicolato, previa exéresis de nódulos para anatomía patológica y cultivo. A las 48 hs. desarrolla hongo filamentoso compatible con Aspergillus. (fotos 2 -5) FOTO 1 FOTO 2 Se realiza TC de tórax y senos paranasales sin hallazgos sugestivos de infección micótica. Por inicio de cefalea se solicita RMI de encéfalo contraste donde se describe imagen heterogénea de 55 mm de diámetro sin realce, en lóbulo frontal derecho, asociado a otras dos de similares características (más pequeñas) en lóbulo occipital izquierdo y cerebelo. (foto 3) Cuatro días más tarde y coincidiendo temporalmente con la salida de la neutropenia, el paciente presenta deterioro neurológico por lo que pasa a la Unidad de Cuidados Intensivos. Una nueva RMI muestra lesiones cerebrales con mayor efecto de masa y con realce en anillo (foto 4), a lo que se agrega colección en partes blandas en región posterior de cuello. Se realiza punción de la misma y drenaje de absceso cerebral por craneotomía. En ambas muestras se observan hifas hialinas tabicadas. Después de haber recibido anfotericina durante 12 días inicia voriconazol. El paciente pasa a sala general. FOTO 3 FOTO 4 FOTO 6 FOTO 5 El informe de la biopsia de los nódulos subcutáneos describe “inflamación crónica supurada en dermis profunda con tractos fibrosos y trombosis vascular. Las coloraciones de PAS y Groccott destacan hifas tabicadas ramificadas en 45º libres en tejido adiposo y a nivel intravascular” (foto 6). El aislamiento es identificado como Aspergillus nidulans. La RMI realizada al día 15 de tratamiento con voriconazol (21 días de cirugía) muestra imagen ligeramente aumentada de tamaño con menos edema en sustancia blanca. Se realiza punción drenándose 60 ml de material purulento. No se observan elementos fúngicos en el directo ni desarrollo en el cultivo. El dosaje del galactomannan en suero de ese día arrojó un índice de 0, 3; a diferencia de valores iniciales elevados (2). La RMI realizada luego de siete semanas de tratamiento muestra reducción de tamaño de imagen frontal (foto 7). El paciente completó 6 semanas de voriconazol EV y egresó transitoriamente hasta próxima quimioterapia. FOTO 7 Discusión Presentamos aquí a un paciente con LLA con aspergilosis invasiva de localización poco habitual causada por Aspergillus nidulans. Si bien las infecciones por esta especie son infrecuentes (en un estudio realizado en el National Institute of Health, Bethesda, se lo identificó sólo 6 veces a lo largo de 21 años, siempre en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica 2) , el Aspergillus nidulans parecería encontrarse con más frecuencia en el subgrupo de pacientes con aspergilosis cerebral. Nuestro paciente tuvo buena evolución con la combinación de tratamiento quirúrgico y antifúngico con voriconazol. Estudios retrospectivos sugieren que la cirugía se asocia a una mejor respuesta, probablemente debido a la remoción de áreas necróticas con baja penetración de los fármacos 3/5. El voriconazol es la droga de elección para el tratamiento de la aspergilosis invasiva, habiendo demostrado una respuesta completa o parcial a las 12 semanas de seguimiento en el 52, 8 % vs 31, 6 % comparado con anfotericina b deoxicolato 6. Esta droga tiene mayor penetración en SNC que la anfotericina o itraconazol lo que explicaría la tasa de respuesta cercana al 35 % en los casos de compromiso cerebral 3/8. La salida de la neutropenia justificaría el deterioro neurológico inicial del paciente, por la mayor inflamación secundaria a la reconstitución inmune, en forma semejante a lo descripto para la aspergilosis pulmonar 7. Por otra parte es probable que ésta haya sido de fundamental importancia para su favorable evolución a mediano plazo. Conclusiones: Conclusiones • La aspergilosis invasiva con compromiso cerebral y cutáneo es sumamente infrecuente. • La especie nidulans representa menos del 1% de los rescates en series de pacientes oncohematológicos aunque la frecuencia podría ser más alta cuando existe compromiso del sistema nervioso central. • La aspergilosis cerebral continúa siendo una patología de mal pronóstico y alta mortalidad, aunque la combinación del tratamiento con voriconazol y drenaje quirúrgico se asociaría a una mayor sobrevida. BIBLIOGRAFÍA: Pagano L. , et al. “Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies”. A report of 391 cases by GIMEMA Infection Program. Haematologica 2001; 86: 862 -870. Segal P. , et. al. “Aspergillus nidulans Infection in Chronic Granulomatous Disease”. Medicine. Vol. 77(5), 1998, 345 -54. Schwartz S. “Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment”. Blood, 2005, Vol. 106, N. 8. Pagano L. , et al. “Fungal CNS infections in patients with hematologic malignancy”. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 3, 2005, Vol. 5, 775 -785. Coleman JM, et al. “Invasive central nervous system aspergillosis: cure with liposomal amphotericin B, itraconazole, and radical surgery”. Case report and review of the literature. Neurosurgery. 1995; 36: 858. 6 - Herbrecht R. , et al. ”Voriconazole versus Amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis”. N Engl J Med, Vol. 347, No. 6, August 8, 2002. 7 - Miceli M. , et al. “Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in Cancer Patients With Pulmonary Aspergillosis Recovering From Neutropenia”. Proof of Principle, Description, and Clinical and Research Implications CANCER July 1, Vol. 110. 8 - Pagano L. , et al. “Fungal CNS infections in patients with hematologic malignancies”. Expert Rev. Antiinfect. Ther, 3(5), 2005, 775 -785. 12345 -