Имплантация И Плацентация Особенности плацентарных млекопитающих:

Имплантация И Плацентация

Особенности плацентарных млекопитающих: • Раннее узнавание беременности (в периимплантационный период) приводит к удлинению времени продукции прогестерона желтым телом. • Инвазивная плацентация (инвазивная активность клеток трофобласта) приводит к прямому взаимодействию клеток трофобласта и стромы эндометрия. • Эволюция децидуальных клеток (терминальная дифференцировка клеток маточного эндометрия) – формирование механизма для контроля степени инвазии клеток трофобласта и для подавления ответа имунной системы матери и воспалительных реакций.

Эктопические места имплантации % от общего числа случаев эктопической имплантации. Имплантация у человека Имплантация в норме

Окно имплантации Люминальный эпителий

На поверхности секреторных клеток пропадают микроворсинки и формируются пиноподии. Изменение поверхности маточного люминального (эндометриального) эпителия в постовуляторный период цикла Секреторные клетки густо покрыты микроворсинками http: //www. medscape. com/viewarticle/410891_print. ЛГ +4 в нормальном цикле ЛГ +7, в нормальном цикле Ресничные клетки: не изменяются в течение цикла ! Период пиноподий (открытое окно имплантации продолжается меньше 2 -х суток; у разных женщин период пиноподий может приходиться на 19 -22 сутки цикла ( LH+6 — LH+9 )!

Синхронизация бластоцисты и маточного эндометрия В нативном цикле: готовность бластоцисты и эндометрия к имплантации совпадают во времени имплантация In vitro бластоциста развивается медленнее, если ей не обеспечены оптимальные условия. Окно имплантации может открыться раньше из-за гормональной стимуляции Нет имплантации +

Бластоциста свободно перемещается вдоль люминального эпителия ( L- селектин+лиганд) Mucin-1 (MUC-1) препятствует адгезии бластоцисты: где много муцина, бластоциста не может имплантироваться Хемокины, вырабатываемые оптимальной зоной (мало муцинов, много пиноподий) привлекают бластоцисту1 — хэтчинг 2 – предконтактное орентирование (преаппозиция) 3 — аппозиция Бластоциста прикрепляется к пиноподиям при помощи молекул адгезии 4 — адгезия Human Reproduction Update, Vol. 12, p. 731– 746,

Экзосомы (микровезикулы) в гаметогенезе млекопитающих простатосома эпидидимосома Human Reproduction Update, Vol. 0, No. 0 pp. 1– 12, 2015 сс. Размер : сферы диаметром 50 – 1000 нм Название: по ткани, которая их выделяет (эпителий яйцевода выделяет овидуктосомы, маточный эпителий выделяет утеросомы)

Как экзосомы участвуют в имплантации ? Human Reproduction Update, Vol. 0, No. 0 pp. 1– 12, 2015 сс Экзосомы выделяются и клетками люминального эпителия, и клетками эпителия маточных желез Экзосомы вырабатываются клетками эмбриона (с какой стадии ? ) Эк p осомы легко проходят через ZP EVs carry and transport DNA from the developing embryo and the fetus to the maternal circulation. In the past few years, non-invasive prenatal testing using cell-free. DNA(cf. DNA) in maternal plasma has modified the clinical paradigm of prenatal screening for the common fetal aneuploidies and Y-chromosome (Bianchi et al. , 2015)

В период аппозиции с поверхности клеток люминального эпителия исчезает муцин Muc-1 ( человек, резус, овца, свинья, мышь и т. д. ) и другие элементы гликокаликса: Но это происходит только в зоне, где находиться бластоциста!

ОВЦА: стадия элонгированной бластоцисты

Имплантация у овцы: элонгированная бластоциста люминальный эпителий эндометрий { Маточные железыэндометрийлюминальный эпителий. Стадия аппозиции: формирование адгезивных контактов Трофобласт – люминальный эпителий трофобласт. Стадия преаппозиции

А – Гомотипическое связывание Gly. CAM-1 L-селектинов трофобласта и люминального эпителия. В – Гомотипическое и гетеротипическое связывание гликанов галектиновыми мостиками (галектин-15 многофункционален – может связываться со многими муцинами и интегринами C – Гомотипическое и гетеротипическое связывание остеопонтина с интегринами. Homotypic and heterotypic Адгезия: взаимодействие между трофобластом и люминальным эпителием матки при имплантации Мышь Овца Человек

Имплантация у человека: инвазия

In Vitro модель для исследования слияния клеток цитотрофобласта Desmoplakin + DAPI P. Gerbaud, G. Pidoux / Placenta 36, Suppl. 1, Trophoblast Research, Vol. 29 (2015) S 35 -S

• Inside the syncytiotrophoblast , the apoptosis cascade progresses, leading to activation of effector caspases and cleavage of the respective substrates. • In the presence of antisense oligonucleotides against caspase 8 , the new protein expression of caspase 8 is blocked, but pre-existing proforms of caspase 8 may be activated, leading to still ongoing fusion. Only after a certain time the pool of pre-existing proforms is emptied, and only then the block of fusion occurs. • In the presence of peptide inhibitors against caspase 8 , activation of the protease is blocked, leading to the stoppage of syncytial fusion. Further downstream in the syncytiotrophoblast, the apoptosis cascade is blocked due to missing activation of effector caspases В клетках синцитиотрофобласта активная каспаза 8 приводит к перестройкам цитоскелета и мембран и, в результате, к синцитиальному слиянию клетки цитотрофобласта с синцитиотрофобластом.

Децидуальная реакция и образование плаценты Journal of Pregnancy Volume 2016, Article ID 8689436 ФАЗЫ ДЕЦИДУАЛЬНОЙ РЕАКЦИИ. 1. Сенсибилизация эндометрия — достигается гормональным воздействием (до начала имплантации) 2. Индукция реакции — наступает при локальном контакте слизистой бластоцисты (формирование decidua capsularis у грызунов). 3. Собственно развитие децидуальной реакции 4. Дифференцировка децидуальных клеток.

Staun-Ram and Shalev Reproductive Biology and Endocrinology 2005 3 : 56 doi: 10. 1186/1477 -7827 -3 -56 Имплантация: инвазия бластоцисты

Ворсины хориона : • Стволовые • Якорные • Терминальные • Первичные (2 нед) • Вторичные (3 нед) • Третичные (с конца 3 нед) терминальные ворсинки якорная ворсинка цитотрофобласт ( column) цитотрофобласт ( shell)

Гемохориальная плацента человека

Факторы децидуальных клеток, влияющие на инвазию трофобласта Фактор Эффект Сигналинг Влияние на протеазы IL-1 β Усиление инвазии и миграции MAPK, AKT ↑ MMP-2, 3, 9 IL-6 Усиление инвазии и миграции JAK/STAT или ERK 1/2 неизвестно LIF Усиление инвазии и адгезии STAT 3 и ERK 1/2 ↑ MMP-2, 9 IL-11 Усиление инвазии и миграции STAT 3 и ERK 1/2 ↑ MMP-2, 3 IL-8 Усиление инвазии неизвестно ↑ MMP-2, 9 IL-15 Усиление инвазии неизвестно ↑ MMP-1 IL-10 Ослабление инвазии JAK/STAT ↓ MMP-9 IL-12 Ослабление инвазии неизвестно ↓ MMP-2, 9 VEGF Ослабление инвазии неизвестно Sharma S, Godbole G. Am J Reprod Immunol 2016; 75: 341–

5 -6 сут 8 -9 сут

10 -11 сут

Мышь: амниотические складки и формирование амниотической полости Проамниотическая полость ( 1 ) и амниотические складки ( 2 )1 1 Амниотическая полость ( 1 ) Экзоцелом ( 2 ) Эктоплацентарная полость ( 3 )

Плацента мыши 8, 5 и 14, 5 суток развития

Плацента мыши

Трофобласт и его дифференцировка в плаценте мыши Rosalind M. John Biochm. Soc. Trans. 2013; 41: 701 —

Трофобласт и его дифференцировка в плаценте крысы

Rosalind M. John Biochm. Soc. Trans. 2013; 41: 701 -7098 типов клеток трофобласта в хориоаллантоидной плаценте мыши

Натуральные киллеры и их роль в формирующейся плаценте Естественные киллеры , натуральные киллеры ( англ. Natural killer cells (NK cells) ) — большие гранулярные лимфоциты , обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, заражённых вирусами. NK выполняют цитотоксические и цитокин -продуцирующие функции. Все клетки иммунной системы матери уходят из области плацентации, кроме NK. В начале они находятся на границе ТБ-Д-клетки. Позднее NK ассоциированы с материнскими сосудами, начиная с середины беременности основная локализация – область спиральных артерий. У мышей с дефектными NK клетками нарушается формирование спиральных артерий.

Свинья: элонгированная бластоциста Гормональные механизмы сохранение ранней беременности

Гормональные механизмы сохранение ранней беременности Овца Свинья

П Л А Ц Е Н Т Ы Классификация по анатомическому строению: А – свинья: диффузная плацента; Б – корова: множественная (котиледонная) плацента; В – собака: зонарная плацента; Г – человек: дискоидальная плацента По повреждению материн- ских тканей при родах: 1 — неотпадающая; 2 – отпадающая (децидуальная)

Внезародышевые оболочки: 1. Курица 2. Свинья 3. Человек

Типы плацент эпителиохориальная синдесмохориальная эндотелиохориальная гемохориальная PAG – pregnancy-associated proteins ( экспрессируются клетками трофобласта и имеют высокую протеазную активность); у жвачных – около 100; экзоцитоз везикул.

Типы плацент по анатомии и гистологии Reproduction (2016) 152 R 179–R

Эпителиохориальная плацента свиньи

ОВЦА

Синдесмохориальная плацента жвачных: Разрушения люминального эпителия

Синдесмохориальная плацента козы люминальный эпителий эндометрийтрофобласт Слияние клеток трофобласта Синцитиальная пластинкаадгезивные контакты: трофобласт люминальный эпителий Рецепторы белков адгезии (в основном интегрины) – зел. , Белки адгезии ( Gly-CAM, остеопонтин, галектин-15 и др. ) – желт.

Эволюция плацент: эндогенные ретровирусы и их роль в плацентации Возможно, акцепция гена оболочки ретровируса, имеющего иммуно- супрессорный домен, явилось основой возникновения иммуноторерантности мать-плод и подготовило переход от яйцекладущих к живородящим. Акцепция гена синцитина – неоднократное событие в эволюции млекопитающих (и, возможно, неоднократное событие в одной эволюционной линии!)

Placenta 2012 33, 663 -671 DOI: (10. 1016/j. placenta. 2012. 05. 005)

A. Dupressoir et al. / Placenta 33 (2012) 663 —

Эндогенный синцитин есть не только у плацентарных, но и у некоторых сумчатых (опоссум) Genes to Cells (2015) 20, 771–

Сумчатые: сначала формируется трофобластический пузырек, некоторые из клеток которого потом уходят во внутрь и собираются в зародышевый диск.

Плаценты неплацентарных млекопитающих The ‘‘normal mammalian placenta is an apposi- tion or fusion of fetal membranes to the uterine mucosa for physiological exchange’’ (Mossman, 1937) Желточная плацента ( yolk sac placenta ) Двухслойная неваскуляризованная Трехслойная васкуляризованная Аллантоис – только функция выделения (но не всегда, а только у видов с васкуляризованным аллантоисом)

In marsupials, placental physiology has only been studied in two species: in the tammar wallaby Macropus eugenii and the grey short-tailed opossum Monodelphis domestica. Плодные оболочки у валлаби !!! Желточная плацента валлаби – тонкая, маловаскуляризированная мембрана. Питательные вещества поступают в его полость из окружающей материнской ткани – концентрация глюкозы и аминокислот там выше, чем в материнской ткани (активный транспорт ? )

Опоссум: формирование синцитиотрофобласта и инвазия плаценты Трехслойная плацента: 1 – синцитиотрофобласт 2 – цитотрофобласт 3 – энтодерма желточного мешка

Формирование зародышевого цилиндра у мыши