ГУ Луганский государственный медицинский университет Кафедра фундаментальной и

ГУ «Луганский государственный медицинский университет» Кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2, 1 -b][1, 3, 5]ТИАДИАЗИНА Заведующая кафедрой Бибик Елена Юрьевна профессор, доктор медицинских наук Научный Руководитель: Ярошевская Оксана Георгиевна Ассистент кафедры фундаментальной и клинической фармакологии. Подготовил: Мельников Даниил Николаевич Студент 3 курса, лечебного факультета.

Воспаление - это широко распространенный патологический процесс, который возникает при повреждении тканей, и имеет в своем течении стадии альтерации, экссудации и пролиферации. Воспалительная реакция развивается при различных заболеваниях (артритах, миозитах, гепатитах, васкулитах и т. д. ), а потребность в противоспалительных препаратах является достаточно высокой. В настоящее время существует большое число средств, с противовоспалительной активностью, как из группы стероидных, так и нестероидных препаратов. Существенным недостатком их является недостаточная безопасность пациентов при их применении.

1, 3, 5 -Тиадиазины (ТД) представляют собой перспективный класс гетероциклических соединений. Спектр практически важных свойств наиболее изученных их производных весьма широк и включает в себя : -антифибринолитический -противотуберкулезный -фунгицидный -бактерицидный -антигельминтный -противоопухолевый -гипергликемический

Цель: Провести исследование противовоспалительной активности группы производных тетрагидропиридо[2, 1 b][1, 3, 5]тиадиазина.

Материалы и методы исследования. Для исследований были отобраны (8 R/8 S)-3 -R-8 -арил-6 -оксо 3, 4, 7, 8 -тетрагидро-2 H, 6 H-пиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазин-9 карбонитрилы (Substance 1 -10), синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля коллективом авторов: Кривоколыско Сергеей Геннадиевич- доктор химических наук, старший научный сотрудник, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ «Луганский государственный медицинский университет» , научный руководитель НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Фролов Константин Александрович – кандидат химических наук, ассистент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ «Луганский государственный медицинский университет» , главный инженер НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Доценко Викторович - доктор химических наук, доцент Кубанского государственного университета, ведущий научный сотрудник НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля

Биологические исследования проводились на 78 белых беспородных половозрелых крысах обоего пола массой 230 -270 г в осенне-зимний период в лаборатории кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ГУ «Луганский государственный медицинский университет» .

Определение противовоспалительной активности проводилось на модели острого «формалинового отека» левой лапы, который моделировали субплантарным введением 0, 1 мл 2 % раствора формалина. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1 час до индукции отека. Животные контрольной группы в эквивалентном количестве получали 0, 9 % раствор хлорида натрия. В качестве препарата сравнения использовали диклофенак натрия внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. Противовоспалительный эффект оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению размеров конечности (онкометрически). Изменение размеров обхвата лапы в самом широком месте - выражали в процентах к показателям симметричной конечности.

Результаты и их обсуждение. У крыс интактной группы размеры правой и левой задних конечностей не отличались. Субплантарное введение формалина у подопытных животных контрольной группы привело к формированию выраженного отека. Так, обхват левой лапы крыс контрольной группы превосходил таковой для правой лапы на 41, 43%. Обхват левой лапы у подопытных крыс из группы сравнения, получавших диклофенак натрия за 1 час до моделирования формалинового отека, превышал обхват правой лапы на 25, 45%. Анализ результатов экспериментального исследования показал, что среди производных тетрагидропиридо[2, 1 b][1, 3, 5]тиадиазина есть соединения с выраженной противовоспалительной активностью.

Изменение обхвата конечностей крыс после формирования формалинового отека. Препарат Обхват конечности, мм p. I pk % Правая лапа Левая лапа Контроль (формалиновый отек) 26, 16± 1, 29 37, 00± 1, 04 <0, 001 - 41, 43 Диклофенак (препарат сравнения) 27, 50± 1, 76 34, 50± 2, 88 <0, 001 <0, 08 25, 45 Substance 1 27, 83± 0, 75 35, 75± 1, 47 <0, 001 <0, 2 28, 46 Substance 2 26, 00± 0, 89 32, 00± 1, 58 <0, 001 23, 08 Substance 3 27, 17± 1, 47 34, 33± 1, 60 <0, 001 <0, 1 26, 35 Substance 4 27, 33± 1, 03 29, 41± 1, 28 <0, 02 <0, 001 7, 61 Substance 5 30, 00± 0, 89 33, 58± 0, 38 <0, 001 11, 93 Substance 6 25, 42± 1, 80 33, 17± 2, 16 <0, 001 <0, 005 30, 49 Substance 7 25, 92± 1, 36 30, 25± 1, 47 <0, 001 16, 71 Substance 8 25, 25± 1, 51 29, 42± 1, 69 <0, 005 <0, 001 16, 51 Substance 9 25, 67± 2, 14 32, 3± 1, 60 <0, 001 25, 83 Substance 10 26, 08± 1, 11 32, 92± 1, 39 <0, 001 26, 23 Примечания: р. I – между опытной и интактной группой рk – между опытной и контрольной группой

Сравнивая показатели обхвата левой лапы у крыс подопытных групп, обращает на себя внимание резко выраженная противовоспалительная активность у вещества с лабораторным шифром Substance 4, которая превосходит таковую у диклофенака натрия почти в 3, 5 раза. Также высокую противовоспалительную активность показал в наших исследованиях Substance 5. Прирост в показателях обхвата конечностей крыс этой подопытной группы составил 11, 93%, что в 2, 13 раза меньше, чем у крыс группы сравнения. Изменения обхвата конечностей крыс подопытных групп, получавших Substance 7 и Substance 8 были на одинаковом уровне, но значительно (более чем в 1, 5 раза) меньше, чем в группе крыс, получавших диклофенак натрия. Substance 9 и Substance 10 показали аналогичную диклофенаку натрия противовоспалительную активность.

Выраженность формалинового отека у крыс различных групп.

Вещества, проявившие максимальную противовоспалительную активность Substance 4 Substance 5

Выводы: Среди исследуемых оригинальных веществ производных тетрагидропиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазина обнаружены соединения с выраженной противовоспалительной активностью. Substance 4 (3 -(4 -метил-3 -хлорфенил)-8 -(2 -метоксифенил)-6 -оксо-3, 4, 7, 8 -тетрагидро-2 H, 6 H- пиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазин-9 -карбонитрил) и Substance 5 (8 -(2, 4, 5 -триметоксифенил)-6 оксо-3 -(2 -фурилметил)-3, 4, 7, 8 -тетрагидро-2 H, 6 H-пиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазин-9 -карбонитрил) показали наилучшие результаты, превосходящие по противовоспалительной активности диклофенак натрия в 3, 5 и в 2, 13 раза, соответственно. У Substance 7 и Substance 8 противовоспалительная активность выше таковой у диклофенака натрия в 1, 5 раза. Substance 9 и Substance 10 показали аналогичную диклофенаку натрия противовоспалительную активность.

Полученные результаты могут быть полезны для проведения клинических испытаний и создания в дальнейшем лекарственных форм новых противовоспалительных средств производных тетрагидропиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазина.