ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава» Кафедра патологической анатомии

ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава» Кафедра патологической анатомии с секционным курсом ДИСТОРОФИИ доцент, к.м.н. Е.В. Новичков

Дистрофия (от греч. dys – нарушение и trophо – питаю) – это количественные и качественные структурные изменения в клетках и/или межклеточном веществе органов и тканей, обусловленные нарушением обменных процессов.

Морфологическая сущность дистрофий выражается в: увеличении или уменьшении количества каких-либо веществ, содержащихся в организме в норме; изменении качества, то есть физико-химических свойств веществ, присущих организму в норме; появлении обычных веществ в необычном месте; появлении и накоплении новых веществ, которые не присущи для него в норме.

Таким образом, дистрофия является морфологическим выражением нарушений метаболизма клеток и тканей. Среди механизмов поддержания нормальной трофики выделяют клеточные и внеклеточные. Клеточные механизмы обеспечиваются структурной организацией клетки и ее ауторегуляцией, обеспечивающейся генетическим кодом. Внеклеточные механизмы трофики обеспечиваются транспортными (кровь, лимфа) и интегративными (нервная, эндокринная, гуморальная) системами ее регуляции.

Непосредственной причиной развития дистрофий могут служить: Токсические вещества (в том числе токсины микроорганизмов). Физические и химические агенты: высокая и низкая температуры, определенные химические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов), ионизирующая радиация. Приобретенная или наследственная ферментопатия (энзимопатия). Вирусы. Нарушения функции энергетических и транспортных систем, обеспечивающих метаболизм и структурную сохранность тканей (клеток), при которых имеет место:

Гипогликемия: Низкий уровень глюкозы в крови) приводит к недостаточному производству молекул АТФ, что наиболее выражено в головном мозге. Гипоксия: Недостаток кислорода в клетках может возникать при: обструкции дыхательных путей или болезни, предотвращающей оксигенацию крови в легких; ишемии, или нарушении тока крови в тканях в результате общих или местных нарушений циркуляции крови; анемии (то есть, при снижении уровня гемоглобина в крови), что приводит к снижению транспорта кислорода кровью; нарушении структуры гемоглобина (например, при отравлении угарным газом (СО)), при этом образуется метгемоглобин, не способный к переносу кислорода; это приводит к такому же результату, что и при анемии.

Морфогенез дистрофий Среди механизмов, ведущих к развитию дистрофий различают: Инфильтрация – избыточное проникновение продуктов обмена из крови и лимфы в клетки или межклеточное вещество и/или нарушение включения их в метаболизм с последующим накоплением. Например, инфильтрация белком эпителия проксимальных канальцев почек при нефротическом синдроме, инфильтрация липопротеидами интимы аорты и крупных артерий при атеросклерозе.

Морфогенез дистрофий Декомпозиция (фанероз) – распад сложных в химическом отношении веществ. Например, распад липопротеидных комплексов и накопление в клетке жира в свободном состоянии (жировая дистрофия кардиомиоцитов при дифтерийной интоксикации). Трансформация – переход одного вещества в другое. Такова, например, трансформация углеводов в жиры при сахарном диабете, усиленная полимеризация глюкозы в гликоген.

Морфогенез дистрофий Извращенный синтез – это синтез в клетках или в тканях веществ, не встречающихся в организме в норме. К ним относятся: синтез аномального белка амилоида в клетке и образование аномальных белково-полисахаридных комплексов амилоида в межклеточном веществе, синтез белка алкогольного гиалина гепатоцитом.

Классификация. В зависимости от локализации нарушений обмена: стромально-сосудистые; паренхиматозные; смешанные. По преобладанию нарушений того или иного вида обмена: белковые; жировые; углеводные; минеральные. В зависимости от влияния генетических факторов: приобретенные; наследственные. По распространенности процесса: общие; местные.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСТРОФИИ К паренхиматозным белковым дистрофиям со времен Р.Вирхова многие патологи причисляли и продолжают причислять так называемую "зернистую дистрофию". Так принято обозначать процесс, при котором в цитоплазме клеток паренхиматозных органов появляется выраженная зернистость. Электронно-микроскопическое и гистоферментохимическое изучение "зернистой дистрофии" показало, что в ее основе лежит не накопление белка в цитоплазме, а гиперплазия ультраструктур клеток паренхиматозных органов как выражение функционального напряжения этих органов в ответ на различные воздействия.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ В настоящее время к паренхиматозным белковым дистрофиям (диспротеинозам) относят: гиалиново-капельную гидропическую роговую.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Гиалиново-капельная дистрофия При гиалиново-капельной дистрофии в цитоплазме появляются крупные гиалиноподобные белковые глыбки, сливающиеся между собой и заполняющие клетку. В основе этой дистрофии лежит коагуляция белков цитоплазмы с выраженной деструкцией ультраструктурных элементов клетки – фокальный коагуляционный некроз. Этот вид диспротеиноза часто встречается в почках, реже – в печени, и совсем редко – в миокарде. Внешний вид органов при этой дистрофии не имеет каких-либо характерных черт. Макроскопические изменения характерны для тех заболеваний, при которых встречается гиалиново-капельная дистрофия.

При микроскопическом исследовании накопление крупных зерен белка ярко-розового цвета. При этом наблюдается деструкция митохондрий, эндоплазматической сети. В основе гиалиново-капельной дистрофии лежит недостаточность вакуолярно-лизосомного аппарата. Поэтому этот вид дистрофии в очень часто встречается при нефротическом синдроме и отражает реабсорбционную недостаточность извитых канальцев в отношении белков. Этот синдром является одним из проявлений многих заболевании почек, при которых первично поражается гломерулярный фильтр (гломерулонефрит, амилоидоз почек, парапротеинемическая нефропатия). ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Тельца Маллори в гепатоцитах (окраска гематоксилином и эозином) х40

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Функциональное значение этой дистрофии очень велико – происходит резкое снижение функции органа. С гиалиново-капельной дистрофией эпителия почечных канальцев связаны появление в моче белка (протеинурия) и цилиндров (цилиндрурия), потеря белков плазмы (гипопротеинемия), нарушение ее электролитного баланса. Гиалиново-капельная дистрофия гепатоцитов нередко является морфологической основой нарушений многих функций печени.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Гидропическая дистрофия Характеризуется появлением в клетке вакуолей, наполненных цитоплазматической жидкостью. Жидкость накапливается в цистернах эндоплазматического ретикулума и в митохондриях, реже в ядре клетки. Механизм развития гидропической дистрофии сложен и отражает нарушения водно-электролитного и белкового обмена, ведущие к изменению коллоидно-осмотического давления в клетке. Большую роль играет нарушение проницаемости мембран клетки, сопровождающееся их распадом. Это ведет к активации гидролитических ферментов лизосом, которые разрывают внутримолекулярные связи с присоединением воды. По существу такие изменения клетки являются выражением фокального колликвационного некроза.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Гидропическая дистрофия наблюдается в эпителии кожи и почечных канальцев, в гепатоцитах, мышечных и нервных клетках, а также в клетках коры надпочечников. Причины развития гидропической дистрофии в разных органах неоднозначны. В почках – это повреждение гломерулярного фильтра (гломерулонефрит, амилоидоз, сахарный диабет), что ведет к гиперфильтрации и недостаточности ферментной системы нефроцитов, в норме обеспечивающей реабсорбцию воды; отравление гликолями, гипокалиемия. В печени гидропическая дистрофия возникает при вирусном и токсическом гепатитах. Причинами гидропической дистрофия эпидермиса могут быть инфекции, аллергии.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Внешний вид органов и тканей мало изменяется при гидропической дистрофии. Микроскопическая картина: паренхиматозные клетки увеличены в объеме, цитоплазма их заполнена вакуолями, содержащими прозрачную жидкость. Ядро смещается на периферию, иногда вакуолизируется или сморщивается. Нарастание гидропии приводит к распаду ультраструктур клетки и переполнению клетки водой, появлению заполненных жидкостью баллонов, поэтому такие изменения называют баллонной дистрофией. Исход гидропической дистрофии, как правило, неблагоприятный; она завершается тотальным колликвационным некрозом клетки. Поэтому функция органов и тканей при гидропической дистрофии резко снижена.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Гидропическая дистрофия канальцев почки (окраска гематоксилином и эозином)

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ Роговая дистрофия Патологическое ороговение, характеризуется избыточным образованием рогового вещества в ороговевающем эпителии (гиперкератоз, ихтиоз) или образованием рогового вещества там, где в норме его не бывает – патологическое ороговение на слизистых оболочках, например, в полости рта (лейкоплакия), пищеводе, шейке матки. Роговая дистрофия может быть местной или общей, врожденной или приобретенной. Причины роговой дистрофии разнообразны: хроническое воспаление, связанное с инфекцией, действием физических и химических факторов, авитаминозы, врожденное нарушение развития кожи. Исход может быть двояким: восстановление ткани, однако в далеко зашедших случаях наступает гибель клеток.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЖИРОВЫЕ ДИСТРОФИИ (ЛИПИДОЗЫ) Паренхиматозная жировая дистрофия – это структурные проявления нарушения обмена цитоплазматических липидов, которые могут выражаться в накоплении жира в свободном состоянии в клетках, где он не обнаруживаются и в норме. Причины жировой дистрофии разнообразны: кислородное голодание (тканевая гипоксия; тяжелые или длительно протекающие инфекции (дифтерия, туберкулез, сепсис); интоксикации (фосфор, мышьяк, хлороформ, алкоголь), ведущие к нарушениям обмена; авитаминозы.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЖИРОВЫЕ ДИСТРОФИИ (ЛИПИДОЗЫ) Микроскопические признаки жировой дистрофии: любой жир, находящийся в тканях, растворяется в растворителях, которые используются при окраске образцов ткани для микроскопического исследования. Поэтому при обычной проводке и окраске ткани (окраска гематоксилином и эозином) клетки в самых ранних стадиях жировой дистрофии имеют бледную и пенистую цитоплазму. По мере увеличения жировых включений в цитоплазме появляются небольшие вакуоли. Специфическая окраска на жиры требует использования замороженных срезов, сделанных из свежей ткани. Гистохимически жиры выявляются с помощью ряда методов: жировой красный О и шарлах рот окрашивают их в красный цвет, судан III – в оранжевый, судан IV и осмиевая кислота – в черный, сульфат нильского голубого окрашивает жирные кислоты в красный, а нейтральные жиры – в темно-синий цвет.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЖИРОВЫЕ ДИСТРОФИИ (ЛИПИДОЗЫ)

Стромально-сосудистые дистрофии Стромально-сосудистые дистрофии развиваются на территории гистиона который, как известно, образован отрезком микроциркуляторного русла с окружающими его элементами соединительной ткани (основное вещество, волокнистые структуры, клетки) и нервны­ми волокнами. Эта особенность стромально-сосудистых дистрофий ярко выражена при диспротеинозах. Они и составляют сущность системной прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Этот вид системной дезорганизации обусловлен в большинстве случаев: инфекцией, чаще стрептококковой; тяжелыми аутоиммунными нарушениями; наследственными факторами.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Начальные изменения системной дезорганизации соединительной ткани находят в основном веществе соединительной ткани, где накапливаются гликозаминогликаны, а также плазменные белки, преимущественно глобулины. Накопление гликозаминогликанов связано с активной деятельностью фибробластов, а глобулинов — как с усиливающейся гидрофильностью соединительной ткани, так и с нарастающей плазморрагией. Коллагеновые фибриллы практически не страдают. В 1961 г. А.И.Струков назвал эти изменения мукоидным набуханием, поверхностной фазой дезорга­низации соединительной ткани.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Мукоидное набухание эндокарда (окраска толуидиновым синим) х10

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) При мукоидном набухании часто развиваются клеточные реакции в виде лимфоцитарно-макрофагальных скоплений. Поверхностная дезорганизация соединительной ткани обычно прогрессирует, становится глубокой, захватывающей как интерстициальное вещество, так и коллагеновые структуры — развиваются фибриноидные изменения, или фибриноидное набухание. Это уже необратимый процесс, завершающийся фибриноидным некрозом, гиалинозом, склерозом. E.Neumann (1896) считал, что в его основе лежат повреждение коллагеновых волокон и приобретение ими свойств фибрина. Так появилось понятие о фибриноиде — веществе, которое возникает при фибриноидном набухании и отличается по многим свойствам от коллагена и фибрина.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) В дальнейшем было показано, что в формировании фибриноида помимо деструкции коллагеновых волокон, большую роль играет состояние основного вещества, прежде всего его гликозаминогликанов, которые способны осаждаться щелочными белками, высвобождающимися при повреждении волокнистых и клеточных структур соединительной ткани. Было установлено, что в построении фибриноида принимают участие и белки плазмы, в первую очередь фибриноген с последующим превращени­ем его в фибрин. В очагах фибриноида обнаруживают фибрин, иммуноглобулины, комплемент, ядерный материал.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Системный гиалиноз как сосудов, особенно микроциркуляции, так и собственно соединительной ткани завершает процессы системной ее дезорганизации. Сложный гиалин, среди микрофибрилл которого видны разрушенные элементы соединительной ткани, — это "гиалин деструкции", так как основой его является обычно "фибриноид". Поэтому сложный гиалин отличает высокое содержание фибрина, наличие в нем иммунных комплексов. Сложный гиалин и "старый" фибриноид имеют много общих черт. Итак, системная дезорганизация соединительной ткани представлена следующими последовательно сменяющими друг друга процессами, составляющими сущность стромально-сосудистых диспротеинозов: мукоидным набуханием; фибриноидным набуханием с образованием фибриноида; гиалинозом.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Гиалиноз сосудов сердца (окраска гематоксилином и эозином) х 10

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) В 1844 г. венский патолог К.Рокитанский описал изменения па­ренхиматозных органов, которые, становясь плотными и ломки­ми, приобретали сальный вид. Так возникло понятие о "сальной болезни Рокитанского. Несколько лет спустя Р.Вирхов назвал вещество, появляющееся в органах при "сальной болезни'', амилои­дом, поскольку под действием йода и серной кислоты оно подоб­но крахмалу, окрашивалось в синий цвет. Потребовалось 20 лет для того, чтобы опровергнуть утверждения Р.Вирхова и доказать белковую природу амилоида [Руднев М.М., 1865]

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Амилоид — гликопротеид, основным компонентом которого является фибриллярный белок (F-компонент), имеющий характерную ультраструктуру. F-компонент связан в амилоиде с плазменными глюкопротеидами (Р-компонент). Амилоидное вещество синтезируется клетками которые получили название "амилоидобласты" (В.В Серов). Они представлены при амилоидозе макрофагами, плазматическими клетками, кардиомиоцитами, гладкими мышечными клетками сосудов. Фибриллы амилоида образуются на цитолемме амилоидобластов, в ее инвагинатах.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Образующееся амилоидное вещество выпадает по ходу ретикулярных (периретикулярный амилоидоз), либо коллагеновых (периколлагеновый амилоидоз). Выпадая в тканях, амилоид вытесняет специализированные клетки паренхиматозных органов и замещает клетки стенки со­судов. Его рост напоминает рост опухоли. В последние два десятилетия благодаря успехам биохимии, иммунологии, генетики и молекулярной биологии в проблеме амилоидоза получены новые факты, позволяющие пересмотреть многие ее положения.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) АА - амилоидоз включает не только вторичные (реактивные) формы, но и наследственные — периодическую болезнь и синдром Макла — Уэльса. I AL - амилоидоз представлен первичным амилоидозом и амилоидозом при так называемой неопластической плазмоклеточной дискразии, или "моноклоново-белковым амилоидозом". FAP - амилоидоз — это семейная амилоидная полинейропатия, этническая принадлежность которой оказалась достаточно широкой: заболевание встречается не только в Португалии, как считали раньше, но и в Японии, Швеции, Англии, Польше, Греции, Германии, Израиле. ASC1 - амилоидоз — старческий системный амилоидоз.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Предшественником АА-белка амилоид­ных фибрилл является α - глобулин, названный сывороточным амилоидным белком — SАА. SAA синтезируется главным образом гепатоцитами, хотя показана возможность синтеза его и другими клетками — фибробластами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В гепатоцитах осуществляются не только синтез, но и деградация SAA до его субъединиц, что определяет постоянство содержания SAA в сыворотке крови в ничтожных (до 1 мкг/мл) количествах в нормальных условиях. Часть циркулирующего SAA фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется — это второй путь метаболизма SAA. Об этом свидетельствует обнаружение SAA в подоцитах и мезангиальных клетках.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Амилоидоз почки (окраска конго красным) х10

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Предшественником AL-белка амилоидных фибрилл являются X- и К- легкие цепи иммуноглобулинов или их фрагменты. Среди легких цепей найдены определенные, более амилоидогенные типы. Белок амилоидных фибрилл образуется из сывороточного предшественника либо при нарушении деградации моноклональных легких цепей, что ведет к появлению промежуточных полипептидов, способных к агрегации в фибриллы, либо при возникновении легких цепей с особыми структурами в связи с "аминокислотными заменами"'. Один из этих механизмов предусматривает участие в построении амилоидных фибрилл клеток, способных к деградации, другой — способных к синтезу белка.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы)

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) При FАР - амилоидозе белок фибрилл амилоида образуется из преальбумина плазмы с различными "аминокислотными замена­ми" при разных этнических вариантах FAP, что пытаются объяснить образованием мутантов. Выявленное высокое содержание преальбумина в цереброспинальной (спинномозговой) жидкости связывают с активным синтезом его хориоидальным сплетением. Этим объясняют особенности клинической симптоматики полинейропатии. В сыворотке крови у больных FAP-амилоидозом и в группе риска уровень преальбумина снижен в 4—6 раз, что отличает этот амилоидоз от других форм амилоидоза и свидетельствует о расходовании предшественника на построение белка амилоидных фибрилл. Однако депрессию преальбумина при FAP-амилоидозе можно рассматривать и как генетически запрограммированное нарушение его метаболизма.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Амилоидоз головного мозга (окраска конго красным) х10

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) При старческом системном амилоидозе предшественником фибриллярного белка ASC1, кото­рый рассматривается как мутантный белок, также является сывороточный преальбумин. Считают, что в связи с нарушением метаболизма преальбумина в пожилом и старческом возрасте склонность к образованию ASC1 из циркулирующего в крови предшественника повышается, чем и объясняют снижение содержания преальбумина в сыворотке при этой форме амилоидоза. Не исключается аффинность предшественника к определенным тканям (кардиомиоцит, гладкая мышечная клетка сосудов).

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Амилоидоз сердца (окраска конго красным) х10

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Патогенез АА-амилоидоза: стимуляция синтеза SAA интерлейкином-1 в результате активации системы моноцитарных фагоцитов, что ведет к резкому увеличению содержания предшественника АА-белка в плазме крови; усиленная, но неполная ферментативная дегратация SAA макрофагами, появление белка АА; сборка на поверхности макрофагов фибрилл амилоида из фрагментов деградирующего SAA под воздействием амилоидстимулирующего фактора и при участии деградирующей активности сыворотки. В этой системе следует найти место второму (почечному) пути метаболизма SAA, о котором уже упоминалось и которой делает понятным преимущественное поражение почек при АА-амилоидозе.

Стромально-сосудистые дистрофии (диспротеинозы) Патогенез AL-амилоидоза: синтез легких цепей иммуноглобулинов как проявление "плазмоклеточной дискразии"; образование амилоидных фибрилл из легких цепей плазматическими, миеломными (опухолевыми) клетками и макрофагами в условиях нарушенной деградации моноклональных легких цепей или появления легких цепей с особыми структурами ("аминокислотные замены"). При этом между клетками-амилоидобластами — миеломными (плазматическими) и макрофагами — возникает подчиненное механизму амилоидогенеза взаимодействие.

Смешанные дистрофии Хромопротеиды выполняют разнообразнейшие биологические функции: перенос и депонирование кислорода (гемоглобин, цитохромы. миоглобин, липофусцин); рецепция света и защита от действия ультрафиолетового излучения (меланин); синтез биологически активных веществ (пигмент гранул энтерохромаффинных клеток); секретов (желчь); доставка и регуляция обмена микроэлементов (церулоплазмин, ферритин, гемосидерин), витаминов (липохромы).

Смешанные дистрофии Классификация. гемоглобиногенные, представляющие собой различные производные гемоглобина; протеиногенные, или тирозиногенные, связанные с обменом тирозина; липидогенные или липопигменты, образующиеся при обмене жиров.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Ферритин — железопротеид, содержащий белок апоферритин и трехвалентный атом железа в составе фосфатного гидроксида. Ферритин неоднороден. Это разнообразие обусловлено различием вариантов входящего в его состав апоферритина (Н-, L- и HL-субъединицы), различием способов происхождения пигмента ("анаболический" — из железа, всасывающегося в кишечнике, "катаболический — из железа гемолизированных эритроцитов), разной локализацией (в сыворотке крови — HL-ферритин, в печени и селезенке — L-ферритин). Важное значение имеет кислород: ферритин синтезируется из двухвалентного железа в присутствии кислорода и содержит много SS-групп. При гипоксии образуется SH-ферритин, обладающий вазопаралитическим действием. Ферритин выявляют в тканях по методу Клочкова, а также реакции Перльса.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гемосидерин — это продукт полимеризации ферритина. В норме гемосидерин образуется в ретикулярных и эндотелиальных клетках селезенки, лимфатических узлов, печени и костного мозга. При окраске гематоксилином и эозином гемосидерин выявляется в виде зерен бурого цвета в цитоплазме этих клеток, а при реакции Перльса — в виде гранул зеленовато-синего цвета (берлинская лазурь). Гемосидерин — внутриклеточный пигмент. Синтез его происходит в клетках, которые называют сидеробластами в специализированны органеллах — сидеросомах. Иногда в сидеробластах накапливается такое большое количество гемосидерина, что клетки разрушаются и гемосидерин оказывается свободно лежащим в строме органов. В этих случаях он обычно захватывается макрофагами, которые принято называть сидерофагами. В цитоплазме этих клеток сидеросомы не выявляются.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гемосидероз Нарушения обмена гемосидерина происходит при усиленном гемолизе эритроцитов. В этих случаях обычно говорят о гемосидерозе. Гемосидероз может возникать в результате усиления как внутрисосудистого гемолиза), так и при развитии внесосудистого гемолиза. Общий гемосидероз. Развивается при болезнях системы кроветворения (анемии, гемобластозы), интоксикациях гемолитическими ядами (сульфаниламиды), при инфекциях (сепсис, малярия), при переливании иногруппной крови и резус-конфликте (гемолитическая болезнь новорожденных). В этих случаях гемосидерин в избыточном количестве накапливается в ретикулярных, эндотелиальных клетках и макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. Кроме того, сидеробластами становятся эпителиальные клетки печени, потовых и слюнных желез, легких, почек. Микроскопически в них выявляются гранулы бурого цвета. Внешний вид органов характерен: они приобретают ржавый оттенок. В далеко зашедших случаях гемосидерин накапливается и в строме органов, и в стенках сосудов. Появляется большое количество сидерофагов, которые не успевают утилизировать гемосидерин, загружающий межклеточное вещество.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Местный гемосидероз. Развивается при внесосудистом гемолизе в очагах кровоизлияний. Сидеробластами становятся лейкоциты, гистиоциты, ретикулярные клетки, эндотелий и эпителиальные клетки. Из продуктов гемолиза в органах, где возникают кровоизлияния, в цитоплазме этих клеток синтезируются гемосидерин. В крупных кровоизлияниях, помимо гемосидерина, образуется еще гематоидин. При этом гемосидерин обычно располагается на периферии кровоизлияний, а гематоидин, для образования которого кислород не нужен, откладывается в центре, в очагах аутолиза. В мелких, чаще диапедезного характера кровоизлияниях обычно образуется только гемосидерин. В участках бывших кровоизлияний сидерофаги сохраняются очень долго, отчего ткани приобретают бурый оттенок.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гемосидероз легкого (окраска гематоксилином и эозином) х40 Гемосидероз почки (реакция Перлса) х40

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гемохроматоз — избыточное накопление гемосидерина, обусловленное избыточным всасыванием пищевого железа в тонкой кишке. В то же время морфологически гемохроматоз и общий гемосидероз имеют много общего. Различа­ют гемохроматоз первичный и вторичный. Первичный гемохроматоз. Это самостоятельное заболевание из группы тезаурисмозов. Всасывание пищевого железа повышено и количество его возрастает в десятки раз. Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы, слюнных и потовых желез, сетчатки глаза, кожи, миокарда, слизистой оболочки кишечника и синовиальных оболочек. Одновременно в органах накапливается ферритин, а в коже и сетчатке глаза — меланин. Классическая триада симптомов первичного гемохроматоза — бронзовая окраска кожи, сахарный диабет (бронзовый диабет) и пигментный цирроз печени. Нарушение обмена меланина связывают с поражением эндокринных желез, участвующих в процессе синтеза меланина. Особенно резко изменяется печень — она приобретает темно-коричневую окраску, плотная на ощупь, с мелкобугристой поверхностью; микроскопически во всех ее клетках видно отложение гемосидерина, отмечаются разрастание соединительной ткани и формирование цирроза печени. Иногда гемосидерин откладывается в кардиомиоцитах и развивается "пигментная кардиомиопатия", приводящая к смерти от сердечной недостаточности.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Вторичный гемохроматоз. Развивается в случае приобретенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих всасывание и метаболизм пищевого железа. Подобная ситуация возникает при избыточном поступлении железа с пищей (прием железосодержащих препаратов), алкоголизме, повторных переливаниях крови, после резекции желудка и при гемоглобинопатиях (сидероахрестическая анемия, талассемия). В случае вторичного гемохроматоза имеет место двоякий генез нарушения обмена железа: оно накапливается и в сыворотке, и в депо. Типичными являются поражение печени (цирроз), поджелудочной железы (сахарный диабет), сердечной мышцы, что, как правило, оказывается фатальным — больные погибают от сердечной недостаточности.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гемосидероз печени (реакция Перлса) х40

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гематоидин — пигмент, не содержащий железа. По химической структуре близок к билирубину и также дает положительную реакцию Гмелина. Гематоидин формирует ярко-оранжевые кристаллы в виде ромбических пластинок, иголок или зерен. Образуется при распаде эритроцитов и гемоглобина, как и гемосидерин, внутриклеточно, но в клетках не остается и при их гибели оказывается свободно лежащим среди некротических масс.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Билирубин — конечный продукт гемолиза. Билирубин образуется, когда от гемоглобина отщепляется гем, а затем от гема отщепляется железо и разворачивается тетрапиррольное кольцо. Этот процесс начинается в клетках ретикуломакрофагальной системы костного мозга, селезенки, лимфатических узлов и печени. Затем продукт, соединяясь с альбумином, с током крови поступает в печень. В печени синтез пигмента завершается — гепатоциты, обладая специфическими рецепторами, захватывают его и с помощью ферментов специфической глюкуронилтрансферазной системы осуществляют его конъюгацию. Конъюгаты билирубина поступают в желчные капилляры. Таким образом, билирубин становится основным пигментом желчи. Обычно билирубин находится в виде кристаллов красновато-желтого цвета. При выявлении его по методу Гмелина — при окислении его азотной кислотой образуются продукты сначала зеленого, а затем синего или пурпурного цвета.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Желтуха — нарушение обмена билирубина, обусловленное избыточным накоплением его в плазме крови, проявляется желтушным окрашиванием кожи, склер, слизистых и серозных оболочек и внутренних органов. В зависимости от того, какое звено синтеза пигмента нарушено, различают три вида желтухи: Гемолитическая желтуха. Развивается вследствие усиленного внутрисосудистого гемолиза эритроцитов и образования в связи с этим большого количества билирубина. Возникает при интоксикациях и инфекциях, переливании несовместимой крови и резус-конфликте, некоторых заболеваниях крови. Помимо того, существует группа наследственных болезней, которые проявляются различными дефектами эритроцитов и сопровождаются гемолитической анемией. К ним относят наследственные ферментопатии (микросфероцитоз, овалоцитоз), гемоглобинопатии, или гемоглобинозы (талассемия, серповидно-клеточная анемия), пароксизмальную ночную гемоглобинурию. При всех этих болезнях нарушается первое звено обмена билирубина — захват его гепатоцитами, в крови увеличивается количество не связанного с глюкуроновой кислотой билирубина.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Печеночная желтуха. Возникает при заболеваниях печени (гепатиты острые и хронические, гепатозы, в том числе пигментные, циррозы, поражения печени лекарственные и при аутоинтоксикациях, например при беременности), которые сопровождаются повреждением гепатоцитов, нарушением захвата ими билирубина, конъюгации его и экскреции. Обтурационная желтуха. Возникает вследствие нарушения оттока желчи по желчным протокам при обтурации их просвета (камень, опухоли) или сдавлении извне (рак головки поджелудочной железы, большого сосочка двенадцатиперстной кишки). В результате нарушается экскреция желчи, и она начинает поступать в кровь через синусоидальный полюс гепатоцита. В последующем нарушается сам процесс синтеза желчи, она становится "белой". Особенно тяжелые изменения при механической желтухе развиваются в печени: в результате холестаза она увеличивается в размерах, приобретает желтовато-зеленый цвет; внутрипеченочные желчные протоки расширены, переполнены желчью. Гистологически желчный пигмент выявляется всюду: в желчных протоках, желчных капиллярах, в печеночных клетках. В условиях холестаза быстро развивается холангит.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Печень при механической желтухи (окраска гематоксилином и эозином) х10

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гематины образуются при гидролизе оксигемоглобина и представляют собой окисленную форму гема, содержащую трехвалентный атом железа в связанном состоянии. Имеют вид темно-коричневых кристаллов или зерен. К гематинам относят: Малярийный пигмент (гемомеланин) образуется из гема в теле малярийного плазмодия. Пигмент построен из буровато-черных аморфных гранул и синтезируется обычно в ретикулярных и эндотелиальных клетках печени, костного мозга, селезенки и лимфатических узлов. Солянокислый гематин (гемин) образуется исключительно в желудке при взаимодействии гемоглобина, ферментов желудочного сока и соляной кислоты. Пигмент откладывается в виде ромбовидных или игловидных кристаллов. Формалиновый пигмент образуется в тканях при фиксации их кислым формалином (рН < 5,6), имеет вид бурых зерен или кристаллов, расположенных, как правило, в просвете венозных сосудов.

Смешанные дистрофии ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Порфирины — предшественники гема, которые имеют строение замкнутых тетрапиррольных колец, лишенных железа. Пигменты повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовому облучению, являются антагонистами меланина. Обычно метаболизм порфиринов в организме человека заканчивается на стадии уропорфириногена III, который затем принимает участие в реакциях синтеза гема. При отсутствии фермента уропорфириноген III-косинтетазы появляются предшественники уропорфириногена III — уропорфириноген I, порфобилин, порфобилиногены. В норме они в минимальных количествах определяются в тканях, крови и моче: они дают оранжевую флюоресценцию в ультрафиолетовом свете.

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ К протеиногенным пигментам относят меланин, пигмент гранул энтерохромаффинных клеток, адренохром и пигмент охроноза. Меланин — пигмент буровато-черного цвета, окрашивающий кожу, волосы, глаза. Синтез его происходит в клетках, называемых меланоцитами, в специализированных органеллах — премеланосомах и меланосомах. Меланоциты — это клетки нейроэктодермального происхождения, которые находятся в базальном слое эпидермиса, дерме, сетчатке и радужной оболочке глаз, в мягких мозговых оболочках. Меланин образуется из тирозина в присутствии тирозиназы и кислорода. Синтез начинается в премеланосомах, где образуется диоксифенилаланин (ДОФА), а завершается в меланосомах. Целиком заполненные меланином, видимые в световом микроскопе, называют меланиновыми гранулами. Существуют еще меланофаги — клетки, не синтезирующие, а фагоцитирующие меланин.

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Меланогенез регулируется нервной системой и эндокринными железами. Его стимулируют медиаторы симпатической части вегетативной нервной системы, меланоцитстимулирующий гормон гипофиза, АКТГ, половые гормоны, а тормозят мелатонин и медиаторы парасимпатической части вегетативной нервной системы. Синтез меланина значительно усиливается под влиянием ультрафиолетового облучения. Основным гистохимическим методом для идентификации меланина является аргентаффинная реакция, основанная на способности меланина восстанавливать аммиачный раствор азотнокислого серебра до металлического серебра (метод Массона — Фонтаны).

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Атрофия надпочечника при болезни Аддисона

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ При аддисоновой болезни кожа приобретает бронзовую окраску, становится сухой, шелушащейся, плотной на ощупь. В меланоцитах, расположенных в базальном слое эпидермиса и в дерме, накапливается большое количество меланина; при электронной микроскопии в них обнаруживают многочисленные меланосомы; в дерме видны меланофаги.

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Кожа при аддисоновой болезни (окраска гематоксилином и эозином) х40

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ К местным гипермеланозам относят невус — порок развития, возникновение которого связывают с миграцией в эмбриональном периоде меланобластов из нейроэктодермальной трубки в базальный слой эпидермиса, дерму и подкожную основу. Состоит из так называемых невусных клеток. Пигментные пятна имеют различные размеры — от микроскопических до гигантских (20—25 см), различия и их число — от единичных до нескольких десятков. Они могут быть уже при рождении или возникают в течение жизни.

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Множественные невусы волосистой части головы

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Адренохром — пигмент темно-коричневого цвета, располага­ется в виде мелких зерен в клетках мозгового вещества надпочечников. Он является продуктом окисления адреналина и накапливается в большом количестве в клетках феохромоцитомы. Пигмент обладает способностью восстанавливать соли серебра, а также дает хромаффинную реакцию (метод Фалька) — окрашивается хромовой кислотой и восстанавливает бихромат. Пигмент охроноза образуется только в условиях патологии при окислении гомогентизиновой кислоты в результате наследственно обусловленного нарушения катаболизма фенилаланина и тирозина. Пигмент имеет черно-коричневый цвет, накапливается в моче и откладывается в тканях.

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Феохромоцитома Восстановленный бихромат в феохромоцитоме (Метод Фалька)

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Феохромоцитома (окраска гематоксилином и эозином) х10 Феохромоцитома (электроннограмма)

Смешанные дистрофии ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Пигмент гранул энтерохромаффинных клеток является производным триптофана и тесно связан с синтезом таких биогенных аминов, как серотонин и мелатонин. На этом основании энтерохромаффинные клетки, расположенные, как видно из назва­ния, в желудочно-кишечном тракте (реже в бронхах), относят к клеткам APUD-системы. Гранулы пигмента обладают аргирофильными и аргентаффинными свойствами, флюоресцируют желтым цветом при обработке срезов формальдегидом и специфической антисывороткой. Особенно много пигмента обнаруживают в опухолях из энтерохромаффинных клеток, которые называются карциноидами, или апудомами.

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Группу липидогенных пигментов составляют липофусцин, пигмент недостаточности витамина Е, гемофусцин, цероид и липохромы. Липофусцин — гликолипопротеид, в состав которого входят жиры, аминокислоты, многочисленные ферменты, флавиновые соединения и каротиноиды. На ультраструктурном уровне имеет вид электронно-плотных гранул, окруженных двойной мембраной, содержащей миелиноподобные структуры. В своем развитии проходят две стадии — стадия "раннего" и "позднего" пигмента. «Ранний" липофусцин имеет вид расположенных перинуклеарно пылевидных частиц светло-желтого цвета. Он содержит много окислительно-восстановительных ферментов, дает положительные реакции на железо, медь, жир, ШИК-реакцию, активность лизосомальных ферментов крайне низка. Пигмент располагается вблизи или непосредственно внутри митохондрий.

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ По мере созревания гранулы увеличиваются, становятся коричневыми, количество жира и железа уменьшается, липофусцин перемещается на периферию клетки, в нем выявляется высокая активность лизосомальных ферментов, располагается этот зрелый, или "поздний", липофусцин в области лизосом. Большое количество липофусцина находят в клетках различ­ных органов и тканей при старении, кахексии, гипоксии, недостаточности в организме белков, витаминов, а также в клетках злокачественных опухолей. В настоящее время липофусцин относят к нормальным компонентам клетки, точнее — к разряду клеточных органоидов, гранулы его называют цитосомами, или каротиносомами, функцией его считают депонирование кислорода. В условиях дефицита кислорода он обеспечивает процессы окисления. Полагают, что увеличение количества липофусцина в клетке является адаптивным процессом, позволяющим ей нормально функционировать в условиях нарушения окислительных процессов.

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Вторичный липофусциноз. Развивается при гипоксии, когда увеличивается потребность в кислороде, в старости и при истощающих заболеваниях, когда выражены нарушения окислительных процессов и отсутствуют антиоксиданты, снижающие потребность тканей в кислороде. В этих случаях паренхиматозные органы уменьшаются в размерах, в них прогрессирует склероз, который усугубляется гипоксией, и липофусцинозом — развивается бурая атрофия печени, миокарда, поперечнополосатой мускулатуры. При кахексии (алиментарной, церебральной) нарушается синтез окислительно-восстановительных ферментов в цепи цитохромов, метаболизм клеток переключается на более "экономный" липофусциновый путь — развивается бурая атрофия органов. Насущной потребностью в окислительно-восстановительных ферментах, поставляемых липофусцином, можно объяснить накопление пигмента в клетках злокачественных опухолей, в которых, как известно, анаэробный гликолиз преобладает над тканевым дыханием.

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Бурая атрофия печени (окраска гематоксилином и эозином) х10

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Липохромы (лютеины) — пигменты, окрашивающие в желтый цвет сыворотку крови, транссудат, жировую клетчатку, жел­тое тело яичников, кору надпочечников. По химическому строению являются окисленными каротиноидами. Жировыми красителями не окрашиваются. Выявление их основано на свечении каротиноидов (цветные реакции с кислотами, зеленая флюоресценция в ультрафиолетовом свете). Биологическое значение изуче­но недостаточно.

Смешанные дистрофии ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ Гранулы липохрома в гепатоцитах (окраска гематоксилином и эозином) х40

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Обызвествления классифицируются следующим образом: по механизму развития в зависимости от преобладания мест­ных или общих факторов: метастатическое, дистрофическое и метаболическое; по локализации: внутриклеточное, внеклеточное и смешан­ное; по распространенности: системное (общее) и местное.

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Метастатическое обызвествление (известковые метастазы) имеет системный (распространенный) характер и сопровождается отложением солей кальция в различных органах и тканях. Причиной его развития является гиперкальциемия, обусловленная повышенным вымыванием кальция из депо (костей), пониженным выделением из организма, нарушением эндокринной регуляции обмена кальция, например, при гиперпродукции паратгормона или недостатке кальцитонина, гипервитаминозе D. Поэтому метастатическое обызвествление встречается при повышенном разрушении костей, например, при миеломной болезни, множественных метастазах в кости различных опухолей, множественных переломах, остеомиелите, при фиброзной остеодистрофии, аденомах околощитовидных желез, поражениях толстой кишки (дизентерия, хронические колиты другой этиологии), почек (хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз, дисплазия почек), гипервитаминозе D.

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Соли кальция откладываются в различных органах и тканях организма, но наиболее часто они локализуются в почках, слизистой оболочке желудка, легких, миокарде и стенках артерий. Это обусловлено тем, что в почках, слизистой оболочке желудка и легких в результате особенностей их функции происходит ощелачивание среды, поэтому эти органы менее способны удерживать соли кальция в растворенном состоянии. В миокарде и стенках артерий отложение солей кальция обусловлено тем, что эти ткани относительно бедны СО2, препятствующим выпадению солей кальция в условиях омывания артериальной кровью. Макроскопически органы изменяются мало. Микроскопически соли кальция интенсивно окрашиваются гематоксилином в синий цвет. Кальций откладывается в митохондриях, фаголизосомах и по ходу мембран, а также в коллагеновых и эластических волокнах. Вокруг отложения солей кальция возникает воспалительная реакция, представленная скоплением макрофагов, гигантских клеток, фибробластов и фиброцитов. Иногда образуются гранулемы инородных тел.

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Известковые метастазы в легком (окраска гематоксилином и эозином) х10

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Дистрофическое обызвествление, или петрификация, характеризуется местным отложением солей кальция в омертвевшие или находящиеся в состоянии глубокой дистрофии ткани или ткани со сниженным обменом, к которым относятся хрящ, сухожилия, апоневрозы. Гиперкальциемия отсутствует. Основной причиной петрификации является физико-химическое изменение подвергающихся некрозу или дистрофии тканей. Это изменение определяет адсорб­цию солей кальция из крови и тканевой жидкости. Наибольшее значение имеют ощелачивание среды и усиление активности фосфатаз, освобождающихся из некротизированных тканей. Петрификаты встречаются в различных органах и тканях, имеют белый цвет, каменистую плотность, иногда подвергаются оссификации. Наиболее часто петрификаты находят в очагах казеозного некроза при туберкулезе, сифилисе, в участках хронического воспаления, инфарктах, стенках артерий при атеросклерозе, в рубцовой ткани, например клапанах сердца при пороке, хрящах, погибших паразитах (эхинококкоз), в венозных тромбах (флеболиты). Петрификации подвергается и мертвый плод при внематочной беременности (литопедион).

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Петрификаты в стенке желудка (окраска гематоксилином и эозином) х10

МИНЕРАЛЬНЫЕ ДИСТРОФИИ Метаболическое обызвествление (известковая подагра) может быть системным, когда известь откладывается по ходу сухожилий, фасций, апоневрозов, в мышцах, коже, подкожной основе, нервах, сосудах, периартикулярной ткани, и местным, для которого характерно отложение солей кальция в виде известковых сростков в коже или подкожной основе ног или рук. Механизм развития метаболического обызвествления неясен. Главное значение придают нестойкости буферных систем (рН и белковые коллоиды), в связи с чем соли кальция не удерживаются в крови и тканевой жидкости даже при невысокой концентрации. Значительную роль имеет наследственная чувствительность тканей к кальцию — кальцергия. Исходы отложения извести в органах и тканях неблагоприятны, так как известь не рассасывается, инкапсулируется, иногда в результате нагноения выделяется из организма.