ГОСТРІ ТА ХРОНІЧНІ ЛЕЙКЕМІЇ доцент кафедри внутрішньої медицини

ГОСТРІ ТА ХРОНІЧНІ ЛЕЙКЕМІЇ доцент кафедри внутрішньої медицини №1 Пархонюк В.П.

Схема утворення і диференціації клітин крові

Лейкоз (лейкемія) - гетерогенна група злоякісних пухлин, що розвиваються з гемопоетичних (кровотворних) клітин. Клітини цих новоутворень проліферують у кістковому мозку і лімфоїдній тканині і, зрештою, вражають периферичну кров, а також інші системи органів. Ці порушення класифікують по лінійності уражених клітин як мієлоїдні або лімфоїдні, а також як гострі або хронічні, залежно від ступеня диференціації пухлинних клітин і перебігу хвороби.

Систематизація злоякісних новоутворень крові

Класифікація лейкозу За характером перебігу: Гострі (перебігають менше року) Хронічні (існують тривалий час) За ступенем диференціації пухлинних клітин: Недиференційовані Бластні Цитарні лейкози

Відповідно до цитогенезу (ґрунтується на уявленнях про кровотворення): Гострий лейкоз: Лімфобластний Мієлобластний Монобластний Мієломонобластний Еритромієлоз Мегакаріобластний Недиференційований

Основні етіологічні чинники лейкозу Внутрішні чинники: Спадкові (генетичні) чинники: Хромосомні хвороби (синдроми Дауна, Віскотта-Олдріча, Швахмана-Даймонда, Фанконі, атаксія-телеангіектазія) Спадкові імунодефіцитні стани Ендогенні хімічні агенти (продукти метаболізму триптофану, статеві гормони, жовчні кислоти)

Зовнішні чинники (чинники навколишнього середовища): Іонізуюче випромінювання Хімічні мутагенні агенти (бензол, ароматичні вуглеводні, ліки, особливо алкілуючі агенти-інгібітори ДНК ) Мікроорганізми: віруси (доведена етіологічна роль HTLV-I ретровірусу, що викликає Т-клітинний лейкоз дорослих), бактерії (Н. pylori - лімфома шлунка; Chlamydia pneumoniae -синдром Сезарі; Chlamydia psittaci- лімфома сльозових залоз) Набутий імунодефіцит (під впливом цитостатиків, тотального опромінювання, введення антилімфоцитарної сироватки)

Патогенетичні особливості перебігу лейкозу Первинна пухлинна мутація однієї клітини Збільшення пухлинних клітин у геометричній прогресії Поява спочатку одного, а потім множинних клонів лейкозних клітин Пригнічення і витіснення нормальних паростків кровотворення Бластемія (вихід пухлинних клітин за межі кісткового мозку в периферичну кров) Метастазування клонів лейкозних клітин з органів гемопоезу в інші органи Поступова втрата бластними клітинами чутливості до цитостатиків

Клініка гострих лейкемій Академік Воробйов А.І."Важко уявити той стан, який не міг би бути початком гострої лейкемії " Специфічні симптоми чи синдроми відсутні. Можливі прояви хвороби у вигляді слідуючих синдромів: Анемічний синдром з ознаками гіпоксії: втомлюваність, задишка, серцебиття. Геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією: крововиливи в шкіру, слизові оболонки, кровотечі.

Алгоритм діагностики лейкозу Клініко-анамнестичні дані (виявлення особливостей анамнезу, синдромів пухлинного росту, пухлинної інтоксикації, пригнічення кровотворення) ↓ Скринінгові дослідження: Орієнтовні (ЗАК, рентгенографія ОГК, кісток, УЗД черевної порожнини та лімфовузлів) Діагностичні (стернальна пункція, трепанобіопсія, пункція лімфовузлів при лімфомах) ↓ Діагностичні вирішальні дослідження: Цитохімія Імунофенотипічний аналіз Цитогенетичні дослідження Молекулярно-генетичні дослідження ↓ Додаткові: Імпульсоцитофотометрія (виявлення рецепторів до цитокінів, резистентності до лікування) ↓ Комплексне клінічне обстеження (виявлення ускладнень, супутніх захворювань) ↓ Оцінка факторів ризику і прогнозу лікування лейкозу ↓ Вибір тактики і стратегії лікування

Клінічні прояви і їх причини у хворих лейкозом

Мієлопроліферативний синдром: біль у кістках, осалгія, стерналгія, збільшення лімфатичних вузлів, гепатомегалія, спленомегалія, лейкеміди на шкірі. Інфекційний синдром (на фоні імунодефіциту) – вірусні інфекції, пневмонії, сепсис, виразково-некротичні ускладнення в порожнині рота, глотці, мигдаликах, стравоході, кишечнику Явища нейролейкемії з симптомами менінгіту, енцефаліту, локального ураження головного мозку Інтоксикаційний синдром: слабкість, втомлюваність, зниження апетиту, пітливість, гіпертермія, шкірна сверблячка, зниження маси тіла.

Гематологічні показники при гострому лейкозі

Цитохімічна характеристика форм гострого лейкозу

Цитохімічна характеристика форм гострого лейкозу

Модифікована FAB- класифікація ГМЛ

Рівні діагностичних можливостей при лейкеміях Поліклінічний - об'єктивний огляд хворого, загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, тромбоцитами. Рентгенологічне і ультразвукове дослідження. Гематологічне відділення обласної лікарні - стернальна пункція з мієлограмою, цитохімічне дослідження кісткового мозку, гістологічне дослідження (трепанобіопсія, люмбальна пункція).

Інститути та гематологічні центри МОЗ та АМН України – імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові, цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку

Протипухлинне лікування ГЛЛ

Протипухлинні препарати, що застосовуються в лікуванні ГМЛ

Критерії ремісії у хворих ГМЛ Кістковомозковий – кількість бластів у кістковому мозку менше 5%. Гематологічний – зникнення бластів з периферичної крові, кількість гранулоцитів більше 1000, тромбоцитів – більше 100 000, гемоглобіну – більше 100 г/л. Клінічний – зникнення хворобливих симптомів. Суб'єктивний – зникнення скарг.

Допоміжна терапія і профілактика ускладнень, що виникають при поліхіміотерапії лейкозу

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) – пухлина, що розвивається в результаті злоякісного переродження кровотворної клітини-попередниці мієлопоезу, що зберігає здатність диференціюватися до зрілих форм

Клініка і діагностика Астенічний синдром (слабкість, нездужання) Дискомфорт в епігастральній ділянці, лівому та правому підребер'ї Тромбогеморагічні прояви Анемічний синдром Остеопороз Нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво до мієлоцитів, одиничні мієлобласти, палочкоядерні нейтрофільні мієлоцити, промієлоціти, іноді мієлобласти Еозинофільно-базофільна асоціація ШОЕ може бути прискорене Анемія Наявність філадельфійської хромосоми

Гематологічні показники при хронічному мієлолейкозі

Методи лікування ХМЛ Трансплантація стовбурових клітин – єдиний радикальний метод лікування Лікування іматинібом (Глівек) Лікування альфа-інтерфероном Цитостатична монотерапія (гідроксисечовина, мієлосан, мієлобромол,цитозар) Променева терапія Спленектомія Симптоматична терапія Лейкоцитаферез

Протипухлинне лікування ХМЛ Ефіри дисульфонових кислот Мієлосан т.0,002г. Антиметаболіти Цитозар фл.0,1г; 0,5г;амп. 2%-5ml Низькомолекулярні інгібітори протеїнкіназ Іматиніб (Глівек) капс. 50 мг; 100мг; т.100мг, 400мг. Лікування альфа-інтерфероном Препарати інших хімічних груп Гідроксисечовина капс. 0,5г Мієлобромол т.0,25

Показання для трансплантація стовбурових клітин(ТСК) та її ефективність

Етапи проведення трансплантації стовбурових клітин (ТСК) Прийняття рішення відносно ТСК Визначення співвідношення "ризик/користь" для конкретного пацієнта Аналіз можливих протипоказань для ТСК Комплексна підготовка пацієнта Вибір донора і джерела стовбурових клітин

Процедура ТСК: Заготовка стовбурових клітин (забір, очищення на сепараторі, консервація і зберігання) Руйнування кісткового мозку (мієлоабляція) реципієнта і залишкового клону злоякісних клітин (опромінювання всього тіла в дозі 10-15 гр) самостійно або у поєднанні з високо дозованою хіміотерапією циклофосфаном і бусульфаном Власне ТСК – в/в введення препаратів периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку

Ранній посттрансплантаційний період (до відновлення роботи пересадженого кісткового мозку хворі перебувають у стерильних умовах і отримують замісну терапію): При аутотрансплантації – 3-4 тижні При алотрансплантації – 6-8 тижнів Пізній посттрансплантаційний період (від повного відновлення кровотворення до відміни імуносупресивної терапії) – зазвичай 6 міс.

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) - є одним із порівняно доброякісних різновидів пухлини лімфоїдної тканини, що вражає кровотворну та імунну систему, яка розвивається з клітини-попередниці лімфопоезу або з клітин-попередниць В- і Т-лімфоцитів

Клінічні форми ХЛЛ Повільно прогресуюча ("доброякісна") Швидкопрогресуюча Пухлинна Спленомегалічна Кістковомозкова Т-клітинний ХЛЛ Поліморфноцитарна форма ХЛЛ

Клінічні прояви, діагностика Астенічний синдром Збільшення лімфовузлів (частіше тільки шийних), потім пахвових, середостіння, черевної порожнини, конгломерати Абсолютне і відносне збільшення лімфоцитів (40-50%) Поодинокі тіні Гумпрехта Сухість слизової оболонки рота, очей, обумовлена лімфоїдною інфільтрацією привушних і слізних залоз (симптом Мікулича) Збільшення печінки та селезінки (в розгорнутій стадії) Анемія (в розгорнутій стадії)

Додаткові методи дослідження Загальний аналіз крові (з формулою) R-графія ОГК УЗД лімфовузлів Біопсія лімфовузлів КТ заочеревинного простору Біохімічне дослідження крові (підвищення рівня, α2 мікроглобуліну, лактатдегідрогенази, сечової кислоти, гіпоггаммаглобулінемія)

Гематологічні показники при хронічному лімфолейкозі

Показання для призначення цитостатиків при ХЛЛ Динаміка накопичення лімфоцитів Пригнічення гемопоезу (анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія) Аутоімунна анемія і тромбоцитопенія, що погано піддаються корекції Збільшення лімфовузлів (понад 5 см в діаметрі) Наростання лімфоцитозу (більше 50% за 6 місяців або подвоєння протягом року) Часті інфекції (внаслідок гіпогаммаглобулінемії) Трансформація у злоякісну форму лейкозу (пролімфоцитарний, гострий) або неходжкінську лімфому - синдром Ріхтера Зниження якості життя, наростання слабкості, больовий синдром і т.д.

Цитостатики, що використовуються в лікуванні ХЛЛ Алкілуючі агенти: Хлорамбуцил т. 2мг, 5мг доза 0,1-0,2 мг/кг Циклофосфамід т. 5мг, амп. 0,2г в/в,в/м по 400 мг щодня Антиметаболіти: Пентостатин амп.10мг в/м 4 мг/м2 Флударабін фл.50мг

Протипухлинні антибіотики антрациклінового ряду Рубоміцин амп. 20мг, 40мг Адріаміцин амп. 5мг Ідарубіцин капс. 0.005г; 0,01г; 0,025г; порошок у фл. 5 мг Рослинні препарати: Вінкрістин амп. 0,5 мг, 1мг Моноклональні антитіла: Мабкампат фл. 30мг Мабтера фл.100мг, 500мг

Показання для призначення глюкокортикостероїдів ХЛЛ, ускладнений розвитком аутоімунної гемолітичної анемії і тромбоцитопенії Сублейкемічний варіант ХЛЛ, що перебігає із значним збільшенням лімфовузлів, печінки, селезінки, коли неможливо використовувати променеву або цитостатичну терапію або захворювання резистентне до цих методів лікування Проведення курсів поліхіміотерапії, що включають преднізолон

Мієломна хвороба (множинна мієлома, плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера) – пухлина, що походить з попередників В- лімфоцитів, які зберігають певну здатність до диференціації

Стадії множинної мієломи

Клінічні синдроми і прояви мієломної хвороби

Діагностика мієломної хвороби Рентгенографія, КТ кісток (остеоліз, дефекти округлої форми – симптом "пробійника", остеопороз). В сечі білок Бенса-Джонса (більше 1г на добу) М-протеїн в крові Гіперпротеїнемія, підвищення α2-мікроглобуліну

Цитостатична терапія 1 лінії при мієломній хворобі

Неходжкінські лімфоми - гетерогенна група лімфопроліферативних хвороб з первинною екстрамедулярною локалізацією, переважно в лімфатичних вузлах. Пухлина складається з мономорфної популяції (клона) атипових В-, Т- або NK-клітин або їх попередників.

Фактори ризику неходжкінських лімфом Первинні імуннодефіцитні синдроми (Синдроми атаксії-телеангіектазії, Віскотта-Олдріча) Вірусна інфекція: вірус Епштейна-Бара (причина африканської лімфоми Беркітта), ВІЛ, вірус гепатиту С, вірус Т-клітинної лейкемії / лімфоми Інфекція H.pylori (причина MALT-лімфоми шлунка) Целіакія (причина лімфом тонкої кишки) Вторинний імунодефіцит (особливо після цитостатичної терапії після трансплантації)

Аутоімунні розлади (ревматоїдний артрит, синдром Фелті, синдром Шегрена) Зовнішні впливи: пестициди, барвники, радіація продовження

Класифікація лімфоїдних пухлин в залежності від ступеня злоякісності

Модифікована класифікація Ann Arbor Основні критерії І стадія - ураження однієї групи лімфовузлів або одного органу або ділянки лімфоїдної тканини (селезінка, вилочкова залоза) ІІ стадія - ураження лімфовузлів однієї або декількох груп по один бік діафрагми (середостіння вважається однією групою лімфовузлів, а в поєднанні з прикореневими лімфовузлами - двома) ІІІ стадія - ураження лімфовузлів по обидві сторони діафрагми ІV стадія - ураження однієї або кількох областей поза лімфовузлів, які включені в критерії Е

Додаткові критерії А - без загальних симптомів інтоксикації В - з загальними проявами: невмотивоване підвищення температури (>38С), шкірний свербіж, гіпергідроз, втрата маси тіла> 10 кг за останні 6 місяців Х - пухлинна форма хвороби: розширення середостіння більше, ніж на третину, пакет лімфовузлів більше 10 см в діаметрі Е - ураження одного органу поза лімфатичного вузла, який знаходиться в безпосередній близькості від зміненого лімфовузла

Діагностика неходжкінських лімфом Встановлення варіанту лімфоми: гістологічне дослідження лімфовузлів / інших уражених тканин цитологічне (цитохімічні) дослідження лімфоїдних клітин кісткового мозку або крові імуннофенотипування і імунногістохімія лімфоїдних клітин

Встановлення стадії лімфоми по Ann Arbor Рентгенографія ОГК, кісток УЗД периферичних лімфовузлів, ОЧП КТ / ЯМР заочеревинного простору, інших областей Стернальна пункція або трепанобіопсія Люмбальна пункція з цитологією ліквору Гемоцитограма: підвищення ШОЕ до 40-70 мм / год,в 4 стадії можливі лімфоцитоз і бластемія продовження

Основні причини лімфаденопатія Хвороби крові: Хронічний лімфолейкоз Гострий лейкоз Лімфогранулематоз Лімфосаркома Інфекційний мононуклеоз

Збільшення лімфовузлів при інших захворюваннях: Туберкульозний лімфаденіт Саркоїдоз Метастази злоякісних пухлин у лімфовузли Токсоплазмовой лімфаденіт Системний червоний вовчак Ревматоїдний артрит Гранулематоз Вегенера Хвороба Уіпла Сифіліс Гострий лімфаденіт

Схеми цитостатичной поліхіміотерапії лімфом Схема CVP

Схема CHOP продовження

Лімфогранулематоз або хвороба Ходжкіна - пухлина з первинним ураженням лімфоїдної тканини, субстратом якої є як специфічні великі злоякісні клітини (клітини Ходжкіна, клітини Березовського-Штернберга), так і неспецефічні клітини (лімфоцити, плазмоцити, нейтрофільні та еозинофільні гранулоцити, макрофаги, фібробласти). Складає близько 1% всіх онкологічних захворювань дорослих (10% - гематоонкологічних) і частіше зустрічається у віці 20-30 і після 50 років.

Морфологічна класифікація лімфогранулематозу (за ВООЗ) 1. Вузлове лімфоцитне переважання (5-6% випадків) - характеризується вогнищевою лімфоїдною інфільтрацією лімфовузлів і нагадує В-клітинну лімфому; Класичні форми 2. Вузловий склероз (50-70% випадків) - характеризується великою кількістю колагенових волокон, які огортають невеликі лімфоїдні скупчення; 3. Змішанноклітинний варіант (30% випадків) - пухлина складається з лімфоцитів, плазмоцитів, нейтрофільних та еозинофільних гранулоцитів, макрофагів, фібробластів у різних співвідношеннях і невеликої кількості колагенових волокон;

4. Лімфоцитне переважання (до 5% випадків) - характеризується переважанням лімфоцитів над іншими клітинними елементами 5. Лімфоцитне виснаження (до 5% випадків) - характеризується невеликим числом лімфоцитів, розсіяними клітинами Ходжкіна або Березовського-Штернберга, добре розвиненою мережею волокнистих структур

Схеми першої лінії поліхіміотерапії при хворобі Ходжкіна Схема ABVD

Схема BEACOPP продовження