ГОРМОНЫ — ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Гормоны щитовидной железы

ГОРМОНЫ - ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ. Гормоны щитовидной железы. • Щитовидная железа секретирует гормоны тироксин и трииодтиронин. Образуются эти соединения из аминокислоты тирозина при ее иодировании. • В ЩЖ иод находится преимущественно в составе белка тиреоглобулина (М. в. 660000) главного белка, заполняющего фолликулы железы.

тироксин трийодтиронин

Возраст , пол Т 4, нмоль/л 2 нед- 4 мес-1 год 1 -5 лет 5 -10 лет 10 -15 лет 15 -60 лет Женщины мужчины Больше 60 лет 126 -214 93 -186 101 -213 94 -194 83 -172 72 -151 71 -142 59 -135 65 -138 Максимум в 8 -12 часов дня

Возраст , пол 1 мес до 1 года 1 -6 лет 6 -10 лет 10 -15 лет 15 -20 лет 20 -50 лет Более 50 лет Т 3, нмоль/л 1, 54 -11, 4 1, 62 -3, 77 1, 62 -4, 14 1, 45 -3, 71 1, 26 -3, 28 1, 23 -3, 23 1, 08 -3, 14 0, 62 -2, 79

• Процесс синтеза гормонов ЩЖ состоит из 3 -х этапов: • 1)Поступление йода в железу; • 2)Включение йода в тирозиновые остатки тиреоглобулина; • 3)Протеолиз тиреоглобулина и освобождение тиреоидных гормонов. • Йод (из пищи) поступает в кровь, а из крови - в клетки ЩЖ в процессе активного транспорта вместе с Na+ и там накапливается. • Концентрация йода в ЩЖ в 10 -100 раз выше, чем в крови. На поверхности эпителиальных клеток происходит окисление йода под влиянием фермента тиреоид-пероксидазы. Источником О 2 при этом является Н 2 О 2. Процесс НАДФ-зависимый.

• Активный йод связывается с остатком тирозина. • Здесь также различают 3 этапа: • 1)Иодирование тирозиновых остатков до моноиодтирозина; • 2)Дальнейшее иодирование моноиодтирозина до дииодтирозина; • 3)Взаимодействие либо двух остатков дииодтирозина с образованием тироксина (Т 4), либо же остатков моноиод и дииодтирозина с образованием трииодтиронина (Т 3)

• Сам тиреоглобулин не имеет гормональных свойств. • Ими обладают только иодтиронины, освобождающиеся в результате протеолиза тиреоглобулина. Это осуществляется внутриклеточными протеиназами эпителиальных клеток, которые находятся в лизосомах. • В норме у человека ежедневно секретируеся в кровь ~70 мкг тироксина (Т 4) и ~25 мкг трииодтиронина (Т 3). • Оба гормона Т 3 и Т 4 мало растворимы и в крови находятся в комплексе с белками (тироксин связывающий глобулин, а также связывающие тироксин преальбумины и альбумины).

Мишенью тироксина являются печень, сердце, почки, скелетные мышцы, жировая и нервная ткань. Основные эффекты йодтиронинов опосредуются их связыванием с высокоспецифичными рецепторами, которые в комплексе с гормонами постоянно находятся в ядре и взаимодействуют с определенными последовательностями ДНК, участвуя в регуляции экспрессии генов.

Эффекты йодтиронинов выражаются в следующем: 1. Стимуляция деления, роста и дифференцировки клеток, в этом отношении йодтиронины синергисты гормона роста. Тироксин индуцирует более 100 ферментов. увеличивается липолиз и гликогенолиз (эффект опосредуется ц. АМФ) ускоряют гликолиз, синтез холестерола и желчных кислот. В физиологических концентрациях Т 3 увеличивает потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и рост мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию адреналина. 2. Калоригенный эффект. Возрастает число митохондрий, увеличивается размер крист. Повышается поглощение клетками кислорода, в больших концентрациях гормоны щитовидной железы разобщают окисление и фосфорилирование, увеличивают теплопродукцию при переохлаждении.

Действие Т 3 и Т 4 зависит от их концентрации в крови. В физиологических концентрациях они стимулируют анаболические процессы, синтез белка, рост и дифференцировку. Кроме того, рецепторы для гормонов ЩЖ имеются в митохондриальной мембране. Благодаря этому тиреоидные гормоны участвуют в регуляции обмена энергии повышают потребление О 2, увеличивают теплопродукцию. Увеличение теплопродукции связано с увеличением расхода АТФ в энергозависимых процессах.

В печени Т 4 • активирует синтез холестерина, • повышает превращение холестерина в желчные кислоты, • повышает липолиз, • повышает окисление ЖК • Т 4 активирует гликолиз и повышает активность Гл 6 Ф азы. • Т 3 и Т 4 увеличивают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, увеличивают выведение Са 2+ с мочой. • Действие Т 3 в 5 -10 раз сильнее, чем Т 4.

Суточная потребность в йоде в среднем составляет 150 мкг в сутки. При поступлении йода ниже 100 мкг в день развивается компенсаторное увеличение щитовидной железы. В ответ на снижение уровня тироидных гормонов в крови наблюдается повышение секреции ТТГ, которое является причиной диффузной гиперплазии железы и развития узловых форм зоба.

ЗОБ патологическое увеличение щитовидной железы ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ патологическое увеличение щитовидной железы, встречающееся в районах с недостаточностью йода в окружающей среде СПОРАДИЧЕСКИЙ ЗОБ патологическое увеличение щитовидной железы, встречающееся вне районов зобной эндемии и связанное с нарушением метаболизма йода в организме или приемом зобогенных веществ. ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ собирательное понятие, объединяющее ряд заболеваний щитовидной железы, характеризующихся ее увеличением и нормальным уровнем гормонов в крови. ГИПЕРТИРЕОЗ повышение функциональной активности щитовидной железы ТИРЕОТОКСИКОЗ синдром, вызванный стойким, длительным избытком гормонов щитовидной железы в организме. ГИПОТИРЕОЗ синдром, вызванный длительным, стойким недостатком гормонов ЩЖ в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. КРЕТИНИЗМ крайняя степень задержки умственного и физического развития, связанная с недостатком тиреоидных гормонов в постнатальном периоде.

• • • Гипофункция ЩЖ. Причины гипофункции ЩЖ подразделяются на эндогенные и экзогенные. Эндогенные причины следующие: 1)Йод не проникает в клетки фолликулярного эпителия; 2)Дефект пероксидазы не позволяет окислять йодиды до свободного йода или же нарушается синтез Т 4, а в крови много МИТ и ДИТ; 3)Нарушен синтез тиреоглобулина; 4)Может быть нарушено протеолитическое отщепление тироксина из за дефекта лизосомальных ферментов.

Экзогенные причины: • 1) Недостаточное поступление йода с пищей; • 2) Действие различный химических агентов, которые, например, конкурируют с йодом; • 3) Хирургическое удаление ЩЖ (при опухолях).

• Последствия гипофункции ЩЖ: • 1)Снижение основного обмена, теплопродукции, • 2) Увеличение [X] и [ТАГ] в крови, • 3) Вторичная гиперлипопротеидемия II типа (гипербета). • 4) Замедляется скорость распада гликопротеидов и протеогликанов соединительной ткани. • 5) В подкожной клетчатке накапливается гиалуроновая кислота и ингибируется синтез дерматансульфата, что приводит к слизистому отеку - микседема. • 6) В детском возрасте - кретинизм - замедление роста и умственная отсталость (связано с ингибированием белкового синтеза).

Аутоиммунный тиреоидит АТ заболевание, при котором вследствие патологических иммунных реакций происходит выработка аутоантител к факторам щитовидной железы и нарушение синтеза гормонов щитовидной железы. Для диагностики используется определение в крови уровня антител к тиреоглобулину, микросомальному антигену, определение уровня гормонов ЩЖ, ТТГ, УЗИ ЩЖ. АТ может протекать с различными формами нарушения функции ЩЖ. На начальных этапах заболевания, как правило, наблюдается эутиреоидное состояние, со временем развивается гипотиреоз. Поэтому необходим периодический контроль уровня гормонов в крови.

Врожденный гипотиреоз достаточно гетерогенная по этиологии группа заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью гипоталамо гипофизарной системы, щитовидной железы или их анатомическим повреждением во внутриутробном периоде.

В подавляющем большинстве случаев (85– 90%) имеет место первичный врожденный гипотиреоз. Примерно 85% случаев первичного гипотиреоза являются спорадическими, 15% — наследственными. Большинство спорадических случаев обусловлено дисгенезией щитовидной железы, причем случаи эктопии щитовидной железы встречаются чаще, чем полное ее отсутствие (агенезия) или гипоплазия щитовидной железы. По данным различных авторов, в 22– 42% случаев встречается агенезия щитовидной железы, в 35– 42% — ткань щитовидной железы эктопирована, в 24– 36% — имеет место гипоплазия щитовидной железы.

Причиной дисгенезии щитовидной железы могут быть как генетические факторы, так и факторы внешней среды. На сегодняшний день идентифицированы 3 транскрипционных фактора, участвующих в закладке и дифференцировке щитовидной железы: • PAX-8 (paired domain homeobox), • TTF-1 и TTF-2 (thyroid transcription factors 1, 2). В эксперименте на мышах показана роль TTF 1 в наличии агенезии щитовидной железы, тяжелых пороков легких и передних отделов мозга. Ген TTF 1 локализован в регионе 14 q 13.

TTF 2 необходим для нормального морфогенеза щитовидной железы. Экспериментально доказано участие TTF 2 в миграции щитовидной железы и зарастании твердого неба. Кроме того, TTF 2 регулирует экспрессию тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы в щитовидной железе, как и PAX 8.

Большинство семейных случаев ВГ — это врожденные «ошибки» , нарушающие синтез Т 4 или его связывание с органами мишенями, этот вариант заболевания чаще всего проявляется врожденным зобом. На сегодняшний день известны следующие врожденные нарушения гормоногенеза в щитовидной железе: снижение чувствительности к тиреотропному гормону; отсутствие способности концентрировать йодид; нарушение органификации йода (вследствие дефектов пероксидазы или системы, генерирующей Н 2 О 2); нарушение дейодиназы йодтирозинов; нарушение синтеза или транспорта тиреоглобулина.

Описаны мутации в генах тиреоидной пероксидазы и тиреоглобулина. Отсутствие активности тиреоидной пероксидазы ведет к снижению захвата йодида тиреоцитами, нарушению процессов органификации йодидов, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Новорожденные с ферментативными дефектами ТПО имеют при рождении очень высокий уровень ТТГ и очень низкий уровень Т 4, в дальнейшем у них формируется зоб.

В 5– 10% случаев встречается вторичный врожденный гипотиреоз, проявляющийся изолированным дефицитом синтеза ТТГ или гипопитуитаризмом. Причины: 1. дефект Pit-1 гена — гипофизарного специфического транскрипционного фактора 1, мутации в котором вызывают комбинированный дефицит гормона роста, пролактина и тиреотропного гормона. 2. дефекта Prop-1 гена — транскрипционного фактора, вызывающего дефицит не только ТТГ, СТГ и пролактина, но и гонадотропинов. Врожденный изолированный дефицит ТТГ — это очень редкое аутосомно рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации гена ТТГ.

Массовое обследование (скрининг) по поводу врожденного гипотиреоза впервые было осуществлено в Канаде в 1971 г. На сегодняшний день это обычный метод обследования в большинстве развитых стран. В России аналогичный скрининг проводится в течение последних 12 лет.

Основные принципы проведения неонатального скрининга ВГ заключаются в следующем. Все варианты врожденного гипотиреоза сопровождаются низкими уровнями тиреоидных гормонов (Т 4, Т 3), повышение уровней тиреотропного гормона (ТТГ) характерно для первичного гипотиреоза. Но поскольку он представляет собой наиболее распространенный вариант заболевания (до 90% всех случаев), в большинстве стран в основе скрининга лежит определение ТТГ. В США и Канаде скрининг базируется на определении Т 4. Оптимальным было бы определение обоих параметров, однако это значительно увеличивает стоимость обследования.

Основная цель скрининга по врожденному гипотиреозу — раннее выявление всех новорожденных детей с повышенным уровнем ТТГ в крови. Все новорожденные с аномально высоким ТТГ требуют срочного углубленного обследования для окончательной диагностики заболевания и немедленного начала заместительной терапии (оптимально — в первые 3 нед жизни).

• Гиперфункция ЩЖ. Характеризуется ненормально высокой скоростью большинства метаболических процессов. Основной обмен повышен на 30 -60%, • гипохолестеринемия, • гипергликемия, глюкозурия, снижение толерантности к глюкозе, • отрицательный азотистый баланс.

тиреоксикоз Обычно больные жалуются на сердцебиение (на ЭКГ синусовая тахикардия, повышенный вольтаж, увеличение систолических показателей), утомляемость, нервозность, нарушение сна, чувство жара, повышенное потоотделение, тремор рук, экзофтальм, увеличение щитовидной железы, субфибрилитет.

Чаще всего поводом для обращения к врачу становятся внешние признаки тиреотоксикоза: отечность век, выпученность глаз, двоение в глазах, потливость, жар, повышенная температура и влажность кожи, во многих случаях выявление зоба, слабость из за атрофии мышц, тиреотоксический тремор рук. При тиреотоксикозе также отмечаются изменения психики (повышенная возбудимость, иногда доходящая до агрессии, частая смена настроения, плаксивость). Усиленная работа сердечной мышцы приводит к учащенному сердцебиению, перебоям в работе сердца, одышке.

Метаболические процессы в организме при тиреотоксикозе протекают с повышенной интенсивностью. Больные тиреотоксикозом отличаются хорошим аппетитом, но при этом сильно теряют в весе (до 10 15 кг), постоянно испытывают жажду, у них учащается мочеиспускание и приступы диареи. Переизбыток тиреоидных гормонов снижает запасы кальция в костной ткани, что увеличивает риск возникновения остеопороза и переломов.

Гормоны щитовидной железы обладают допинговым эффектом, их переизбыток в организме изнашивает сердце, приводит к сердечной недостаточности даже у молодых людей. Редким, но потенциально опасным для жизни осложнением при тиреотоксикозе может быть тиреотоксический криз (сверхрезкое обострение симптомов тиреотоксикоза). Тиреотоксикоз у женщин приводит к бесплодию.

Выделяют легкую, среднюю и тяжелую формы тиреотоксикоза. При легкой форме похудание выражено умеренно, тахикардия не превышает 100 ударов в 1 мин, ритм сердечных сокращений не изменяется, признаков нарушения функций желез внутренней секреции (кроме щитовидной) не отмечают.

Тиреотоксикоз средней тяжести характеризуется выраженным похуданием, тахикардией, достигающей 100— 120 ударов в 1 мин (особенностью тахикардии является ее стабильный характер, не зависящий от положения тела больного, предшествующего сна или длительного периода покоя), кратковременными изменениями сердечного ритма, нарушениями углеводного обмена, желудочно кишечными расстройствами (частым жидким стулом), снижением концентрации холестерина в крови, постепенно нарастающими признаками надпочечниковой недостаточности.

Тяжелый тиреотоксикоз является результатом длительно не леченного или плохо леченного Т. При этой форме отмечаются тяжелые нарушения функции отдельных органов и систем. Потеря массы тела нередко ошибочно расценивается как раковая кахексия или кахексия при пангипопитуитаризме (гипофизарная кахексия), т. к. энергетическое обеспечение идет уже за счет распада эндогенных белков. Наблюдаются миастения и миопатия.

Тиреоидные гормоны при беременности

Гипо и гипертиреоз приводят к ановуляции, нарушению менструального цикла, бесплодию. При наступлении беременности на фоне гипотиреоза возможны такие осложнения, как анемия, гестоз, преждевременная отслойка плаценты, послеродовые кровотечения, нарушения сердечно сосудистой системы. При тиреотоксикозе во время беременности возрастает риск самопроизвольного выкидыша, рождения детей с низкой массой тела, пороками развития.

ЩЖ играет важную роль в процессах внутриутробного развития: участвует в реализации компенсаторно приспособительных реакций плода при изменении условий окружающей среды, оказывает влияние на рост и формирование костной ткани, ЦНС плода. Гормоны щитовидной железы матери стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности на ранних сроках. Закладка ЩЖ плода происходит на 4 5 неделе внутриутробного развития. К 16 17 неделе фетальная ЩЖ уже полностью сформирована.

Материнские гормоны ЩЖ проникают через плаценту в очень незначительном количестве и поэтому функционирование щитовидной железы плода относительно автономно. Плод обеспечивается йодом исключительно за счет материнского организма, поэтому количество потребляемого йода играет важную роль при беременности. При низком поступлении йода в организм происходит избыточная хроническая стимуляция ЩЖ, что может приводить к формированию зоба у матери и гиперплазии ЩЖ у плода. По мнению экспертов ВОЗ, недостаточность йода является самой распространенной причиной психоневрологических нарушений у детей. По рекомендациям ВОЗ, пищевая суточная потребность в йоде составляет 200 мкг для беременных и кормящих женщин.

Гормоны паращитовидных желез

• Гормоны паращитовидных желез паратгормон и кальцитонин. • Вместе с витамином D они являются главными факторами регуляции метаболизма Са 2+ и Р. • Паратгормон. Основное место действия почки и кости скелета. В почках паратгормон увеличивает обратное всасывание в канальцах почек Са 2+ и Mg 2+, и к повышению выделения К+, Р, НСО 3 -, Н+, NH 4+. • Паратгормон также влияет на способность почек образовывать активную форму витамина D. • В костях паратгормон увеличивает освобождение Са 2+ в кровь • В результате значительная фосфатурия, и повышение кальция в плазме крови • Действие на ЖКТ. Паратгормон увеличивает всасывание Са 2+ и P из ЖКТ.

КАЛЬЦИТОНИН 32 аминокислотных остатка. Главный объект действия кости и почки. Функция поддержание нормальной концентрации Са 2+ в крови. Чем больше концентрация Ca 2+ , тем больше секретируется кальцитонина. Кальцитонин тормозит выход Са 2+ из костей, но действуют эти два гормона на разные клетки: одни клетки чувствительны к паратгормону, другие к кальцитонину.

Гипофункция паращитовидных желез проявляется в снижении кальция, деполяризации мембран, увеличении возбудимости и развитии судорог. Гиперфункция сопровождается увеличением кальция в крови за счет вымывания его из костей. Наблюдаются переломы, кальцинация мягких тканей.