Гормоны I
Гормоны биологически активные вещества, выделяющиеся железами внутренней секреции в кровь, поступающие в минимальных количествах в клетки органов мишеней и стимулирующие их активность.
§ Это системные гормоны § Есть периферические гормоны, которые не поступают в кровь и оказывают свое локальное действие непосредственно на окружающие ткани. § Локальными гормонами являются гастрин, секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид, простагландины.
Эндокринная система находится в тесном взаимодействии с ЦНС; распространяет информацию на органы из ЦНС. Образуют цепочку àГипоталамус àпередняя доля гипофиза àисполнительная железа àгормон àэффекторный орган
Виды гормональных препаратов: § § препараты, полученные из желез внутренней секреции убойного скота или из крови, мочи некоторых животных и человека (тиреоидин, гонадотропин хорионический) препараты, очищенные экстракты из желез внутренней секреции. Они содержат гормоны с примесью тканевых веществ (питуитрин) синтетические препараты, обладающие гормональной активностью, по химическому строению идентичные природным гормонам (кортизон, метилтестостерон, эстрадиол) синтетические препараты с гормональными свойствами, по химическому строению отличающиеся от природных гормонов (дигидротахистерон, синестрол)
Виды гормональных препаратов: § § § комбинированные препараты, представляющие смесь двух или больше гормональных средств (бисекурин, ноновлон и др. – эстрогены с гестагеном) полусинтетические препараты получают из гормонов животных, доводя их структуру до структуры гормона человека (инсулин свиной отличается от человеческого одной АК. Если ее удалить, то получается аналог человеческого инсулина – препарат хумелин) в настоящее время получены препараты гормонов рекомбинантным способом (за счет бактериального синтеза) человеческий инсулин, СТГ, ФСГ, ЛГ.
В практической медицине находят применение вещества антигормонального действия Механизм их действия различен: § препараты могут нарушать синтез гормонов (антитиреоидные препараты) § могут препятствовать активации гормона (β-Адреноблкаторы нарушают переход Т 4 в Т 3) § могут блокировать рецепторы к гормонам, обеспечивающие их специфическое действие (спиронолактон антагонист альдостерона) § можно нарушать регуляцию образования гормонов со стороны гипоталамо-гипофизарной системы (дииодтирозин при тиреотоксикозе)
Механизм действия гормонов § Гормоны в тканях имеют специфические места связывания – гормоно-рецепторы. § Это макромолекулы, которые могут узнавать гормон, обратимо связывать его с высоким сродством и формировать сигнал, который проходя через эффекторную систему, вызовет характерное для данного гормона биологическое действие. § Узнавание гормона осуществляется по принципу структурной комплиментарности (принцип ключзамок) § Где и как происходит связывание и дальнейший прием сигнала зависит от молекулы гормона.
§ Пептидные, гликопептидные гормоны, биогенные амины, ПГ связываются с рецепторами клеточных мембран § Стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы проходят через клеточную мембрану путем диффузии, взаимодействуют с растворенным в ЦП цитоплазматическим рецептором и комплекс транспортируется в ядро клетки и там образует комплекс на ядерном акцепторе. § На клеточной мембране после взаимодействия гормона с мембранным рецептором в клетке-мишени через G-белок происходит активация аденилатциклазы (это посредник гормонального сигнала), что приводит к образованию в клетке ц. АМФ, который запускает вторую ступень гормонального сигнала, что приводит к активации протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование регуляторных белков в различных местах клетки, включая ядро.
Механизм действия гормонов § Этим запускается целый каскад специфических внутриклеточных реакций. § Через эту систему действуют: ТТГ, глюкагон, АКТГ, ЛГ, ФСГ, антидиуретический гормон, паратгормон, секретин. § Другие гормоны – ангиотензин, соматотропин, инсулин, окситоцин, пролактин после взаимодействия с рецептором активируют гуанилатциклазу и увеличивают в клетке ц. ГМФ. Этот метаболит в некоторых клетках ведет себя как антагонист ц. АМФ. § Повышение Са в клетке приводит к активации гуанилатциклазы и образованию ц. ГМФ. § Ионы Са могут влиять на фосфорилирование белков через Са-зависимые протеинкиназы
Стероидные гормоны § Поступают в клетки путем простой диффузии, связываются с цитоплазматическим рецептором и активируются , что необходимо для проникновения в ядро клетки, где они индуцируют экспрессию генов, посредством активации скорости синтеза РНК. § Трансляция на рибосомах приводит к синтезу специфических регуляторных белков и изменению функции клеток.
Как отвечают клетки на гормональный стимул: § § § изменение проницаемости клетки (инсулин повышает проницаемость для глюкозы, АК) повышение белкового синтеза повышение активности некоторых ферментов (адреналин активирует в жировых клетках липолиз, в печени – гликогенолиз) повышение проницаемости внутриклеточных органелл (Т 3 и Т 4 повышают проницаемость мембран МХ) Эффект зависит от структуры гормона, мембран, качества и количества рецепторов.
§ Избыток гормона снижает количество специфических рецепторов и влияет на другие рецепторы: § тироксин – повышает количество рецепторов для КА и снижает количество М-ХР § эстрогены увеличивают количество инсулиновых рецепторов.
В структуре рецептора имеются: § опознающий участок § активный центр, запускающий каскад реакций § участки связывания с белками
Вмешиваясь в структуру гормона, можно изменить тип реакции: § если лишить препарат активного центра – получиться антагонист § если изменить опознающие центры – исчезает специфичность связывания (так получили анаболические стероиды - фиксируются скелетными мышцами, печенью, КМ
Особенности фармакокинетики § Зная химическую структуру гормона, можно представить некоторые его свойства § Полипептидные и белковые гормоны расщепляются протеолитическими ферментами (неэффективны при пероральном приеме) § Короткие олигопептиды (вазопрессин, гонадотропин – рилизинг-гормон) можно вводить интраназально. § Остальные вводят инъекционно, но поиск альтернативных путей продолжается (ректально для инсулина)
Особенности фармакокинетики § Для снижения количества инъекций предпринята попытка создания депо-препаратов (суспензии в масле, комплексы с Zn, протамином; кристаллизация препарата, изменение химической структуры); особенно много препаратов у инсулина § Синтетические аналоги гормонов обычно действуют более длительно § Иногда вместо постоянного поступления гормона из депо предпочтительно пульсирующее ведение препаратов (введение с короткими интервалами) § С этой целью созданы инъекционные насосы для введения гормонов (инсулиновый насос поддерживает базальный фон гормона с дополнительным введением перед едой)
Особенности фармакокинетики § При пероральном приеме имеет значение степень их всасывания и печечного метаболизма. § Половые гормоны усиленно метаболизируются в печени, поэтому используют назначение их сублингвально (метилтестостерон), что позволяет миновать первый пассаж через печень и замедлить метаболизм. § Наиболее эффективно парентеральное введение § В крови гормоны связываются с белками (тиреоидные и стероидные гормоны); частично связывание идет специфическими транспортными белками. § Степень связывания с белками различна, но всегда высока.
Особенности фармакокинетики § Фармакологическое действие оказывают только свободные гормоны. Некоторые фармакологические средства могут вытеснять гормоны из связи с белком и увеличивать их свободную фракцию (салицилаты, антикоагулянты, противосудорожные средства) § Изменяется связывание при заболевании печени, т. к. снижается количество глобулинов. § Метаболизм тиреоидных и стероидных гормонов идет поразному. Экскреция метаболитов тиреоидных гормонов происходит с желчью энтеральным путем; имеет значение гепато-энтеральна циркуляция тироксина § Стероидные гормоны выводятся с мочой, метаболизм их идет путем микросомального окисления и конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами.
Гормонотерапия и ее принципы В зависимости от показаний различают: § Применение при эндокринной патологии § Применение при не эндокринной патологии (т. е. различают специфическую и не специфическую терапию)
Гормонотерапия и ее принципы § § § Специфическая гормонотерапия зависит от функционального состояния эндокринной железы: Выпадение функции Гипофункция Гиперфункция
Виды терапии Заместительная терапия § Недостающий в организме гормон возмещают введением препарата соответствующего гормона § Начальную и поддерживающую дозу ГП подбирают индивидуально § Суточную дозу распределяют с учетом колебаний естественной секреции в течение суток. § При дозировании учитывают колебания потребности в них больного, обусловленные функциональным состоянием организма (стресс, хирургические операции, физическая нагрузка) § Заместительная терапия проводится постоянно
Виды терапии Стимулирующая гормонотерапия § Используют обычно тропные гормоны ПДГ (АКТГ, ТТГ, ФСГ и т. д. ) § Проводят прерывистые курсы, чтобы избежать подавления функции ПДГ и функционального истощения собственной железы § Стимуляция может быть достигнута их предварительной блокадой (по принципу феномена отдачи)
Виды терапии: тормозящая (блокирующая, ингибирующая) гормонотерапия Снижение ТТГ Тиреоидные гормоны Снижение АКТГ ГК Снижение ЛГ Эстрогены Снижение ЛГ Андрогены Эутиреоидный зоб Рак щитовидной железы Адреногениталь ный синдром Рак предстательной железы Рак молочной железы
Виды терапии: тормозящая (блокирующая, ингибирующая) гормонотерапия Снижение ГТГ Снижение СТГ Аналог гонадотропин рилизинггормона – Леупролид при стабильной концентрации Синтетический аналог соматостатина Октреотид Лантреотид Рак предстательной железы Акромегалия
Принципы гормонотерапии не эндокринных заболеваний § Лечение начинают с выбора препарата с учетом сопутствующих заболеваний у больного § Выбор оптимальных доз § Во избежание развития привыкания и появления синдрома отмены, дозы должны быть эффективными, но минимальными § Применяют с учетом физиологического ритма секреции § Ослаблять другими средствами побочные эффекты препаратов § Стремиться использовать преимущественно короткие куры § К концу курса лечение постепенно снижать дозу гормонопрепарата ( с учетом ритма секреции и подключением гормональной или субстратной стимуляции)
Примеры: § Глюкагон – острая сердечная недостаточность, аритмии, АВблокады § Вазопрессин – коллапс, кровотечение из вен пищевода, атонии кишечника § Адрогены – миопатии, анемии, дистрофии § ГК – применяют при 119 заболеваниях
Гормоны коры надпочечников § Корковое вещество надпочечников образует из ХС 2 главных группы стероидных гормонов: § Глюкокортикоиды § Минералокортикоиды § Образуется небольшое количество мужских и женских половых гормонов § Образование ГК стимулирует АКТГ передней доли гипофиза § Секрецию минералокортикоидов стимулирует ангиотензин-II § Андрогены и эстрогены надпочечников не имеют особого терапевтического значения.
Минералокортикоиды § Основной гормон альдостерон, продуцируется 100 -200 мкг в сутки (препарат ДКСА и триметилацетат – перкортен) – стимулирует в канальцах синтез пермиаз, участвующих в транспорте иона Na, усиливает секрецию К и Н, Mg и аммония § Увеличивается реабсорбция натрия в потовых, слюнных железах, в слизистой оболочке ЖКТ, увеличивает содержание натрия во внеклеточной жидкости, что способствует поляризации мембран в клетках гладких мышц сосудов, чем повышают их реакцию на сосудосуживающие вещества
Показания: § Заместительная терапия при болезни Аддисона § Гипотония с ортостатическими коллапсами § Применяют сублингвально, в/м § Синтетический минералокортикоид – флудрокортизон
Передозировка: § § § § Отеки Повышение АД Гипернатриемия Анарексия Запоры Нарушения сердечной деятельности Гипокалиемия
Глюкокортикоиды § В надпочечниках образуются 2 гормона – кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон § Оба обладают МК-активностью § Скорость секреции кортизола 10 -30 мг в день (при травмах, инфекции, операциях повышается до 250 мг в день) § Кортикостерона выделяется меньше: 1 -4 мг в день
Глюкокортикоиды § Кортизол секретируется периодически и подчиняется циркадному ритму, подверженному влиянию механизмов стресса и отрицательной обратной связи § Без дополнительной стимуляции число импульсной секреции составляет 8 -12 эпизодов в день с максимумом в ранние утренние часы (с 6 до 9 часов) и значительными паузами в вечернее время и в середине ночи (около 2 -х часов) § Этот ритм следует учитывать при проведении терапии кортикостероидами
В терапии используются природные гормоны ГК и синтетические: § § § § Кортизон и кортизол (гидрокортизон) Качественно они идентичны Обладают преимущественно глюкокортикоидной активностью В высоких дозах обладают заметным МКдействием и андрогенным В настоящее время применяют ограниченно как средства заместительной терапии Для неспецифической терапии предпочитают препараты с низкой МК-активностью. Стандартным препаратом является преднизолон Дексаметазон и его аналоги считаются «чистыми» ГК
Фармакокинетика: § Природные ГК связываются с белками плазмы на 90% (80% со специфическим кортизолсвязывающим глобулином и 10% - с альбуминами) § Синтетические ГК преимущественно связываются с альбуминами (до 60%), а 40% циркулируют в свободном виде § При дефиците альбуминов активная фракция возрастает, увеличиваются побочные эффекты § Некоторые препараты (индометацин) вытесняют ГК из связи с белком и усиливают их действие § 70% препаратов образуют конъюгаты, 30% подвергаются микросомальному окислению § Метаболиты выводятся с мочой и желчью
Фармакокинетика: § Природные ГК Метаболизируются быстрее, действие их короче § Наиболее сильной ГК активностью обладают фторированные соединения (метазоны) § Аналогичный препарат, содержащий хлор (бекламетазон), применяют для локального эндобронхиального применения § Этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для местного применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат) § Сукцинаты и ацетониды указанных препаратов водорастворимы и применяются для инъекций (преднизолона сукцинат) или как препараты пролонгированного действия (депо-препараты: триамцинолона ацетонид – «Кинолог» фл 40 мг – действие 3 недели)
Главное медицинское применение ГК: § § Противовоспалительное Иммуносупрессивное Противоаллергическое Противошоковое
Механизм противовоспалительного действия ГК: § Действуют на все три фазы воспаления, так как индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность фосфолипазы А 2. Подавление гидролиза фосфолипидов мембран поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты § Происходит нарушение ее метаболизма по ЦОГ пути с выключением синтеза ПГ § Нарушается метаболизм по ЛОГ пути с выключением синтеза лейкотриенов § Устраняются признаки воспаления: боль, повышение температуры, отек, покраснение в области воспаления § Противовоспалительное действие ГК потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена ЦОГ-2, что снижает синтез ПГ в очаге воспаления, в том числе провоспалительного I 2
Механизм противовоспалительного действия ГК: § При действии ГК нарушается проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления § Снижается количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т и В клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань § ГК тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, фактора некроза опухоли), тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к ИЛ-1, 2 § Тормозят транскрипцию генов металлопротеаз (коллагенозы, эластазы), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов
§ § § ГК оказывают иммуносупрессивное действие различными путями Лимфоцитолиз Ускорение катаболизма иммуноглобулинов Уменьшают образование интерферона, ИЛ-1, 2 В высоких дозах ГК подавляют образование антител ГК защищают клетки от деструкции веществами, образующимися при взаимодействии АГ-АТ (МРСА, гистамин, Серотонин, кинины); уменьшаюь экссудацию, снижают проницаемость мембран лейкоцитов и тучных клеток – это их противоаллергическое действие Увеличивают метаболизм гистамина и гистаминопиксию
§ Влияние на углеводный обмен: § ГК стимулируют глюконеогенез, снижают утилизацию глюкозы в тканях, повышают продукцию глюкагона, увеличивают уровень глюкозы в крови (стероидный диабет) § Для профилактики ограничить количество углеводов в пище, при необходимости назначают инсулин § Влияние на белковый обмен: § ГК при длительном применении вызывают катаболизм белка с отрицательным азотистым балансом (проявляется атрофией структур, богатых белком) § Влияние на жировой обмен: § ГК проявляют липолитическое действие в области конечностей и индуцируют липогенез в области туловища (облик «паука» , «загривок буйвола» ) § Это осложнение неопасное и лечения не требует
Противошоковое действие ГК: § Механизм противошокового действия связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), уменьшением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов § ГК оказывают прямое инотропное действие на сердце, снижают выделение гистамина и брадикинина, улучшают микроциркуляцию, предотвращают развитие шокового легкого, отек головного мозга, снижают высвобождение лизосомальных ферментов § ГК применяют при анафилактическом шоке, токсическом и др
§ Детоксицирующее действие ГК: § Связано с увеличением синтеза микросомальных ферментов печени и стабилизацией лизосом § Действие на ЦНС: § ГК нарушают медиаторные процессы в ЦНС § Вызывают эйфорию, бессонницу, судороги, психоз § Влияние ГК на водно-солевой обмен: § ГК проявляют МК-активность (задержка натрия, воды; потери К) § Повышают АД, развиваются отеки, гипокалиемия (профилактика: препараты калия, диуретики – спиронолактон, гипотензивные) § ГК снижают реабсорбцию Са и усиливают его выведение (возможен остеопороз, замедление окостенения мозоли после перелома – следует применять препараты кальция) § Это свойство ГК можно использовать при гиперкальциемии § ГК приводят к потере цинка: это микроэлемент и его дефицит надо возмещать (15 -25 мг цинка сульфата в сутки) § ГК проявляют андрогенные эффекты: § Верилизация, угревая сыпь, нарушения менструального цикла § Это нежелательный эффект
Показания: Специфическое применение: § Заместительная терапия при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности: § Препараты: кортизон, гидрокортизон; увеличить в пище Na. Cl § Дозы физиологические, учитывать ритм секреции (утром 2/3 дозы, 1/3 днем) § Ингибирующая терапия при адреногенитальном виндроме: § Лучше эффект дает кортизол § Взрослым предпочитают преднизолон и дексаметазон § Контроль: уровень тестостерона, прогестерона, 17 кетостероидов; физическое развитие, менструальный цикл
Основные показания при неэндокринной патологии: § Интенсивные, но короткие курсы (от 1 до 10 дней): § Токсикозы при грамотрицательной инфекции (брюшной тиф, тяжелая пневмония, пищевая токсикоинфекция) в сочетании с антибиотиками § Тяжелые аллергические и токсикоаллергические реакции (шок, отек дыхательных путей, отек мозга, вазогенная недостаточность, отек легких, рецидивирующий коллапс)
Основные показания при неэндокринной патологии: § Длительные курсы лечения: § Аутоиммунные заболевания (коллагенозы, бронхиальная астма, нефриты, неспецифический язвенный колит, гепатит, ревматоидный артрит) § Гематобластозы (лейкозы, лимфобластозы, лимфомы, тромбоцитопении, гемолитическая анемия иммунного генеза) § РОТ с циклоспорином А § Терапию проводят по принципам гормонотерапии
Побочные эффекты: § § Экзогенный синдром Кушинга Торможение секреции АКТГ, функциональная недостаточность коры надпочечников: атрофия коры, недостаточная реакция на стресс (после отмены наблюдается 2 года) Прочие побочные эффекты: § Снижение иммунитета § Замедление заживления ран § Обострение туберкулеза § Со стороны ЦНС § Катаракта § Глаукома § Пептическая язва желудка
Увеличивает диурез, выводит Na, мало повышает аппетит, слабо действует на ЦНС, миопатии Дексаметазон: Нет МК активн. Большая ПВ, т. д. 0, 75 мг повышают аппетит, Бетаметазон: выводят Са, стимулируют т. д. 0, 75 мг ЦНС, опасны миопатии, увелич. массы Триамциноло н: т. д. 4 мг Длительное действие Т ½ = 28 -48 часов Длительность 36 -72 ч
§ Показания: § Неспецифическая терапия § Препараты для местного применения: § Содержат фтор, плохо всасываются, используют местно: синафлан, флуметазона пивалат (мази, гели, эмульсии) § Применяют в дерматологии (экзема, псориаз, красный лишай, ожоги I степени) § Бекламетазона дипропионат – аэрозоль § Применяют ингаляционно при бронхиальной астме
Скачать презентацию Гормоны I Гормоны биологически активные вещества, выделяющиеся
Гормоны I-1.ppt