Гормондар биохимиясы ц-АМФ және ц-ГМФ арқылы әсер ету

Гормондар биохимиясы. ц-АМФ және ц-ГМФ арқылы әсер ету механизмдері. Биохимия кафедрасы Жақыпбекова С. С.

Дәрістің жоспары 1. 2. 3. 4. 5. Гормондар туралы түсінік, жіктелуі. Жалпы қасиеттері. Гормондардың әсер ету механизмдері. Аденилатциклазды жүйе. Гуанилатциклазды жүйе.

• Гормондар – ішкі секреция бездерінде синтезделетін, қанға немесе лимфаға бөлініп шығатын, нысана-жасушаларына әсер етіп, заттар алмасуын реттейтін биологиялық активті заттар. Гормондар ферменттердің активтілігін немесе синтезделу жылдамдығын өзгерту арқылы заттар алмасуын реттейді.

Гормондардың жіктелуі І. Белокты-пептидтік гормондар: 1. Жәй белоктар: инсулин, паратгормон. 2. Күрделі белоктар: ТТГ, ФСГ, ЛГ. 3. Полипептидтер: глюкагон, кальцитонин. ІІ. Амин қ-ның туындылары: тиреоидты гормондар, катехоламиндер. ІІІ. Стероидты гормондар: кортикостероидтар, жыныс гормондары.

Гормоноидтар • Эйкозаноидтар (простагландиндер). • А және Д витаминдер. • Биогенді аминдер (серотонин, гистамин). Олар синтезделген орнында жергілікті әсер етеді.

Жалпы қасиеттері. 1. 2. 3. 4. 5. Әсер ету арнайылығының жоғары болуы. Қуаттылығы. Секрециялануы. Қашықта әсер етуі. Гормондар қанда бос (активті) немесе белоктармен байланысқан (активсіз) күйде болуы мүмкін. 6. Уақытша әсер етуі: стресс-гормондары, бейімділік (адаптациялық) гормондар.

7. Рецепторлар арқылы әсер етеді. Рецепторлар –ірі, қышқыл белоктар, нағыз гликопротеиндер болып табылады. Олардың құрамындағы көмірсулар гормондарды таниды және байланыстырады. Рецепторлар плазматикалық мембранада, цитозольде, ядрода, органелла мембранасында орналасады. Белгілі бір гормонның рецепторлары бар жасушалар мен тіндерді нысана-жасушалар немесе нысана-тіндер деп атайды.

Гормондардың әсер ету механизмдері І механизм- Жасуша ішілік ферменттердің фосфорлану-фосфорсыздану арқылы активтілігін өзгерту жолымен әсер етуші гормондар. ІІ механизм- белоктар мен ферменттердің синтезделу жылдамдығын өзгерту жолымен әсер етуші гормондар. ІІІ механизм- Субстраттар мен иондар үшін мембраналардың өткізгіштігін өзгерту арқылы және ферменттердің активтілігін өзгерту жолымен әсер ететін гормондар.

Біріншілік механизм • Бұл механизм бойынша белоктыпептидтік гормондар (инсулиннен басқа) және катехоламиндер әсер етеді. Олар гидрофилді гормондар, мембрана арқылы өте алмайды. Олардың рецепторлары плазматикалық мембрананың сыртқы бетінде орналасады. Олар өз рецепторлармен байланысқанда, жасуша ішілік “делдалдардың” (екіншілік мессенджерлердің) мөлшері жоғарылайды.

Екіншілік мессенджерлер қатарына ц. АМФ, ц. ГМФ, Са 2+, инозитолтрифосфат және диацилглицерин (ДАГ) жатады. Аденилатциклазды (АЦ-ды) мессенджерлі жүйе АЦ-ды комплекс үш бөлімнен тұрады: І- тану бөлімі немесе рецептор, жасуша мембранасының сыртқы бетінде орналасқан.

Аденилатциклазды жүйе

ІІ бөлімі- реттеуші G-белок, гетеротример, α, β, γ-суббірліктерден тұрады. G-белок екі түрде болады: активтеуші Gs және ингибирлеуші Gi. Мысалы, соматостатин Gi арқылы аденилатциклазаны ингибирлейді, ц. АМФ синтезін тежейді. Активсіз күйінде G-белоктың α-суббірлігі ГДФ-пен байланысқан. Активтенген кезде ГДФ-ты ГТФ-қа ауыстырады.

ІІІ бөлімі- катализдік. Бұлаллостерикалық фермент аденилатциклаза. Гормон рецептормен байланысқанда, Gбелок α-суббірлігі-ГТФ пен β, γсуббірліктерден тұратын димерге ыдырайды.

Аденилатциклазды жүйе

α-суббірлік-ГТФ – АЦ-азаның аллостерикалық активаторы. АЦ-аза келесі реакцияны катализдейді: Н 2 О АТФ ц. АМФ + Н 4 Р 2 О 7 ц. АМФ протеинкиназа А-ның – активаторы. Активсіз протеинкиназа А (пк. А) 4 суббірліктен (2 реттеуші және 2 катализдік) тұрады.

Аденилатциклаза

Протеинкиназа А

4 ц. АМФ 2 реттеуші суббірліктермен қосылғанда, активсіз протеинкиназа А активсіз ретеуші суббірліктерге және диссоцияланған 2 активті катализдік суббірліктерге ыдырайды. Активті протеинкиназа А келесі реакцияны катализдейді: Белок + АТФ фосфопротеин+АДФ Кейбір белоктар (фосфорилаза, липаза, рибосома, ядро, мембрана белоктары) фосфорланғада активтенеді.

Ал кейбір белоктар (гликогенсинтетаза) активсізденеді. Сондықтан, гликогенолиз (фосфоролиз жолымен), липолиз, транскрипция мен белок синтезі күшейеді. Ал гликоген синтезі тежеледі. Мембрана белоктары фосфорланғанда мембрананың иондар (Са 2+) үшін өткізгіштігі жоғарлайды. І механизм – өте қуатты каскадты механизм:

1 гормон 500 ц. АМФ 100 пк А-ны активтендіреді. 1 пк. А 1000 ферментті активтендіреді. Сонымен, 1 гормон 50 млн-ға жуық ферментті активтендіреді. Гормондардың әсері бірнеше жолдар арқылы аяқталады: І- гормон-рецептор комплексі интернализация (мембранадан цитозолге түсуі) процесі кезінде диссоцияланып, гормон бұзылуы мүмкін.

ІІ- Фосфодиэстераза ц. АМФ-ты аденил қ-на айналдырады: ц. АМФ +Н 2 О АМФ ІІІ- Протеинфосфатаза фосфорланған белоктарды фосфорсыздандырады: Фосфопротеин белок+ Н 3 РО 4

Гуанилатциклазды жүйе • ГЦ-ды жүйенің 2 түрлі формасы белгілі: мембранамен байланысқан және цитозольды (ерітіндідегі). • Мембранамен байланысқан формалары 3 бөлімнен тұрады: І- плазматикалық мембранасының сыртында орналасқан рецепторлық; ІІ- ішкі мембраналық домен; ІІІ- катализдік. Бұл ферментгуанилатциклаза (ГЦ-аза).

ГЦ-аза келесі реакцияны катализдейді: ГТФ ц. ГМФ + Н 4 Р 2 О 7 ц. ГМФ протеинкиназа G-ды активтендіреді. Активсіз Пк G екі суббірліктерден тұрады. Әр қайсысында реттеуші мен катализдік домен бар. 2 ц. ГМФ реттеуші домендермен байланысқанда, Пк G активті күйге айналады. Пк G диссоцияланбайды. Пк G кейбір жасуша ішілік белоктардың фосфорлануына әкеледі.

Гуанилатциклаза

• Мысалы, ц. ГМФ жасушаларда кальций мөлшерін төмендетіп, тегіс бұлшық ет босауын және қан тамырларының кеңеюін туғызады. Мембранамен байланысқан ГЦ-ды жүйенің активаторлары: натрийуретикалық пептид (НУП) пен бактериалды термостабильді эндотоксин. Ағзада қан көлемі көбейгенде (гиперволемия), жүрекшелерде НУП түзіледі. Ол бүйрекке тасымалданып,

түтікшелерінің мембранасымен байланысқан ГЦ-ды жүйені активтеп, зәрмен натрий мен судың экскрециясын жоғарлатады. Қан көлемінің азаюына әкеледі. Тамырлардың тегіс бұлшық ет жасушаларында да ГЦ-ды жүйе болады. НУП оның рецепторымен байланысқанда, қан тамырлар кеңейеді, қан қысымы төмендейді.

Бактериалды эндотоксин ішектің эпителий жасушаларындағы ГЦ-ды жүйені активтеп, ішекке судың сіңірілуін баяулатады және диареяны дамытады. Цитозольды ГЦ-аза Бұл фермент 2 суббірліктен тұрады, коферменті гем. Бұл формасының активаторы: тамырлардың босаңсуын туғызатын эндотелиалды фактор –азот оксиді (NО), липидтердің пероксид тотығуының радикалдары және

Цитозольды гуанилатциклаза

жүрек ауруларында қолданылатын нитровазодилататорлар (нитроглицерин, нитропруссид). NО үнемі қан тамырларының қабырғасында түзіліп отырады: 2 НАДФН 2 2 НАДФ Аргинин цитруллин + NО 2 О 2 2 Н 2 О Фермент- NOS (NO-синтаза).

NO ГЦ-ның гемімен әрекеттескенде, ц. ГМФ түзіледі. NO қысқа уақыт (бірнеше секунд) әсер етеді. Бұндай эффектіні ұзағырақ нитроглицерин көрсетеді.

Сұрақтар • 1 - І механизм арқылы әсер ететін гормондардың рецепторлары қай жерде орналасады? • 2 -Қандай реакцияны АЦ-аза жылдамдатады? • 3 -Қандай ферменттерді пк. А активтендіреді? • 4 -ц. ГМФ көбейсе қан тамырлармен не болады? • 5 - Қандай заттан NO түзіледі?