Гормональные препараты пептидной и белковой природы Проф О

Гормональные препараты пептидной и белковой природы Проф. О. С. Медведев ФФМ МГУ 2006

Гормональные препараты Классификация гормонов по химическому строению 1. Вещества пептидного и белкового строения Препараты гормонов гипоталямуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин 2. Производные аминокислот Препараты гормонов щитовидной железы, эпифиза 3. Стероидные соединения Препараты гормонов коры надпочечников и половых желез

Гипоталямо-гипофизарная связь

} Содержат оба гормона

TRH (Thyrotropin Releasing Hormone Glu-His-Pro-amide) -Тиролиберин преп. Протирелин (Рифатироин) (Thyrotropin)

СТРУКТУРА ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ и ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1. Захват йода и его движение в сторону апикальной поверхности клетки. (сут. прием 150 мкг, из них 75 мкг захват щитовидной железой. 2. Синтез тироглобулина (ТГ). (600 k. D, 120 тирозильных остатков) 3. Транспорт ТГ в маленьких апикальных везикулах к поверхности клетки. 4. Йодирование ТГ с образованием МЙТ, ДЙТ, Т 4 и Т 3 c участием пероксидазы. 5. Пиноцитоз йод-содержащего ТГ в виде маленьких везикул. 5: 1 6. или больших капель. 7. Протеолиз ТГ в лизосомах. 8. Дейодирование МЙТ и ДЙТ и рециркуляция йода.

Натриево-Йодный симпортер

СИНТЕЗ Т 3 И Т 4

МЕТАБОЛИЗМ ТИРОКСИНА В ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ТКАНЯХ В плазме 90% 9% 1%

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНТЕЗА И МЕТАБОЛИЗМА ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Относительная активность Т 3: Т 4 = 3: 1 Время полу-жизни Т 4 - 5 -7 дней Т 3 - 1 день

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Тиреотропный гормон (ТТГ)

МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА МЕТАБОЛИЗМ Мембранный рецептор - увеличение активного транспорта глюкозы и а/к Митохондриальный рецептор - регуляция производства энергии Внутриядерный рецептор - РНК полимераза, транскрипция ДНК, синтез м. РНК, синтез белков, ферментов и т. д.

Активация экспрессии генов гормоном щитовидной железы J. Clin. Invest. 203, 112: 497

Увеличивается синтез Na+-K+АТФ-азы, митохондрий, дыхательных ферментов, что сопровождается активацией метаболизма и повышением потребления кислорода Активация метаболизма обеспечивается: возрастанием сердечного выброса и легочной вентиляции стимуляцией аппетита и повышением потребления пищи возрастает термогенез Результатом является снижение массы тела снижение содержания жира

Роль ТН в развитии мозга Journal of Neuroendocrinology, 2004, Vol. 16, 809– 818

Ann Intern Med. 2003; 139: 205 -213.

Препараты гормонов щитовидной железы • Тироксин натриевая соль (Т 4) • Трийодтиронина гидрохлорид (Т 3) • Тиреоидин (Т 3+Т 4) • Болезнь Хашимото аутоиммунное посреждение железы • Врожденная недостаточность кретинизм • Вызванная облучением • Вызванная препаратами • Вторичная (Hpt, Hyp) Симптомы: • Сухая кожа • Низкая устойчивость к холоду • Рост веса • Сниженная потливость • парастезии

Антитиреоидные средства • Пр. тиомочевины (Нарушают синтез) применяются с 1940 -х гг. – Мерказолил (methimazole) – Пропилтиоурацил – Карбимазол (переходит в мерказолил) Мерказолил

МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ пр. ТИОМОЧЕВИНЫ НА СИНТЕЗ ГОРМОНОВ В ЖЕЛЕЗЕ Слайд 40 -5 Brody Синтез в норме

МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ ПРОПИЛТИОМОЧЕВИНЫ НА ОБРАЗОВАНИЕ Т 3 В ТКАНЯХ 1. Угнетает образование Т 3 и Т 4 из моно- и ди-иодтирозина 2. Угнетает монодеиодирование Т 4 путем ковалентного связывания фермента через SH-группу

Особенности пр. тиомочевины • Конкурируя за окисленный иод, производные тиомочевины избирательно угнетают синтез. • Готового гомона в фолликулах достаточно до недели поддержания нормальной концентрации в плазме, поэтому эффект от препаратов наступит не ранее, чем через неделю

Антитиреоидные средства (продолж. ) • Неорганические ионы, угнетающие транспорт I в железу за счет конкуренции за места связывания иода – Перхлорат калия Cl. O 4 м. вызывать апластическую анемию - Тиоцианат SCN • Препараты йода(применяются с 1920 -х гг. ) • Радиоактивный йод 131 I

Международная федерация по изучению заболеваний щитовидной железы www. thyroid-fed. org

Антидиабетические средства

Состав клеток поджелудочной железы

КОРЕЛЛЯЦИЯ МЕЖДУ УРОВНЕМ ГЛЮКОЗЫ И ИНСУЛИНА

Различие между сахарным диабетом и диабетом insipidus

ОСНОВНЫЕ РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ДИАБЕТОМ I И II ТИПА Диабет I типа Диабет II типа • Инсулино-зависимый • Инсулино(IDDM) независимый (NIDDM) • Склонность к кетонемии, урии • Не вызывает кетонемии • Возникает в молодом возрасте • Возникает у взрослых К 2010 году в мире будет более 200 млн больных диабетом (TIPS, v. 25, N 2, 2004)

САХАРНЫЕ КРИВЫЕ ПРИ ДИАБЕТЕ I И II ТИПОВ

ОБРАЗОВАНИЕ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ ПРИ ДИАБЕТЕ I ТИПА

Антидиабетические средства • Препараты инсулина • Стимуляторы выброса инсулина • Ингибиторы поступления глюкозы в организм • Повышающие чувствительность клеток к инсулину

СТРУКТУРА ИНСУЛИНА 51 аминокислота 5808 мол. вес Открыт Banting et. al. В 1921 г.

МЕХАНИЗМ СТИМУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА GLUT 2 (В поджелудочной железе, печени, почках) Всего 5 типов Транспортеров для глюкозы GLUT 1 -5

Pharmacol Rev 55: 105– 131, 2003

СХЕМА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА С РЕЦЕПТОРОМ

ТИПЫ ПЕРЕНОСЧИКОВ ГЛЮКОЗЫ В ТКАНЯХ

ОРГАНЫ - МИШЕНИ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА GLUT 2 GLUT 4 GLUT 5

Основные эффекты инсулина: 1. Карбогидраты усиление транспорта глюкозы усиление синтеза гликогена усиление гликолиза угнетение глюконеогенеза 2. Жировая ткань Усиление липазной активности липопротеинов усиление отложения жира в адипоцитах усиление синтеза липопротеинов в печени снижение окисления жирных кислот снижение липолиза 3. Белковый обмен усиление транспорта аминокислот усиление синтеза белков

СТРУКТУРА ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ активность 1 1 -е поколение 2 -е поколение 150 -200

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ GLUT 2 1. СТИМУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА 2. СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКАГОНА В КРОВИ 3. ПОТЕНЦИАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА НА ОРГАНЫ-МИШЕНИ

Современные препараты – производные тиомочевины • Глибурил (Micronase) • Глипизид (Glucotrol) • Глимепирид (Amaryl) Побочные эффекты – риск гипогликемии (за счет блокады глюкочувствительности бета клеток), пропорциональный времени полужизни - Увеличение веса

Производные Меглинидов • • Репаглинид (Prandin) в 10 раз активнее глибенклимида Натеглинид (Starlix) – действует быстро и коротко Взаимодействуют с высокоаффинными местами связывания на рецепторах тиомочевины на бета-клетках, но действуют быстрее и короче, чем производные тиомочевины В отличие от пр. Тиомочевины глибенклимида, не стимулирует выброс инсулина в отсутствие глюкозы и более активен при высоких концентрациях глюкозы. Применяют перед едой для уменьшения уровня глюкозы после приема пищи Активность Репаглинид> глибенклимид> натеглинид

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАПРОИЗВОДНЫЕ БИГУАНИДОВ H N H 2 N C C NH NH NH (CH 2)2 CH 3 БУФОРМИН R N CH 3 МЕТФОРМИН (Glucophage) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: 1. ПОВЫШЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК К ИНСУЛИНУ 2. ПРЯМАЯ СТИМУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА В ТКАНЯХ, ЧТО ВЕДЕТ К УСИЛЕННОМУ ЗАХВАТУ ГЛЮКОЗЫ ИЗ КРОВИ 2. ИНГИБИРОВАНИЕ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА В ПЕЧЕНИ 3. ЗАМЕДЛЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ Побочный эффект – расстройства жел. -кишечного тракта

Произв. Тиазолидиндионов (TZDs) • Пиоглитазон (Actos) • Розиглитазон (Avantia) Механизм действия – повышение чувствительности к инсулину -Угнетение глюконеогенеза в печени путем связывания и активации ядерного рецептора (peroxisome-proliferator-activated receptor g - PPAR- g) Побочные эффекты – анемия - увеличение веса - нарушение синтеза ферментов в печени

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАИНГИБИТОРЫ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗЫ АКАРБОЗА (Precose) Миглитол (Glycet) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: 1. ПРЯМАЯ КОНКУРЕНЦИЯ С САХАРОЗОЙ, МАЛЬТОЗОЙ, ДЕКСТРИНАМИ ЗА МЕСТА СВЯЗЫВАНИЯ НА АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗЕ В КИШЕЧНИКЕ, ЧТО УМЕНЬШАЕТ КОНЦЕНТРАЦИЮ САХАРОВ В КИШЕЧНИКЕ 2. ИНГИБИРОВАНИЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ АЛЬФА-АМИЛАЗЫ

Побочные эффекты длительного лечения диабета