Гистологическая классификация РЯ. Частота мутаций BRCA Рак

Гистологическая классификация РЯ. Частота мутаций BRCA

Рак яичников – глобальная проблема Рак яичников является смертельным заболеванием, поражающим женщин всего мира В мире ежегодно устанавливается 225 000 диагнозов рака яичников. Мировая смертность остается высокой , около 140 200 человек умирают ежегодно. Зачастую диагностируется в запущенной стадии НЕТ эффективных скрининговых тестов для раннего выявления Появление подхода выделения нескольких подтипов рака яичника с разными характеристиками позволило выявить молекулярно-генетические особенности этих подгрупп и разработать новые активные биологические агенты. надежда на улучшение ситуации выживаемости пациентов больных раком яичников. Liu J and Matulonis U. A New Strategies in Ovarian Cancer: Translating the Molecular Complexity of Ovarian Cancer into Treatment Advances, Clin 2 Cancer Res; 20(20); 5150– 6. 2014 AACR (перевод с англ)

Гистологическая классификация РЯ, RUSSCO • серозная карцинома; • эндометриоидная карцинома; • муцинозная карцинома; • светлоклеточная карцинома; • злокачественная опухоль Бреннера; • переходноклеточная карцинома; • плоскоклеточная карцинома; • смешанная эпителиальная карцинома; • недифференцированная карцинома. Ros. Onco. Web Интернет-портал российского общества клинической онкологии. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии. Практические 3 рекомендации. Рак яичников. http: //www. rosoncoweb. ru/standarts/RUSSCO/

ВОЗ, 1977 I. Эпителиальные опухоли* 1. Серозные 2. Муцинозные 3. Эндометриоидные 4. Мезонефроидные 5. Опухоли Бреннера 6. Смешанные 7. Недифференцированные * Все эпителиальные опухоли классифицируются на доброкачественные, пограничные, и злокачественные (высокой G 3 , средней G 2 и низкой степени дифференцировки G 1) Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 4 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Этиология и патогенез РЯ Ранее считалось, что любая карцинома яичников возникает из мезотелия (покрывающего гонады эпителия) и, подвергаясь в процессе развития дедифференцировке, превращается в низкодифференцированную опухоль, способную к инвазии по брюшине в пределах брюшной полости и метастазированию в отдаленные органы. мезотелий Низкодифференцированная метастазирование опухоль Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 5 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Современный взгляд на гистогенез РЯ В 2011 году создан молекулярный атлас серозного рака яичников высокой степени злокачественности (G 3) (The Cancer Genome Atlas). Этот крупнейший молекулярный анализ с помощью полногеномного секвенирования объединил данные по экспрессии РНК, амплификации и делеции генов и частей хромосом, а также мутациям среди почти 500 образцов серозного G 3 рака яичников. Выделены наиболее часто встречающихся сигнальные пути !!! новые возможности для изучения таргетной терапии !!! Liu J and Matulonis U. A New Strategies in Ovarian Cancer: Translating the Molecular Complexity of Ovarian Cancer 6 into Treatment Advances, Clin Cancer Res; 20(20); 5150– 6. 2014 AACR (перевод с англ)

Молекулярная классификация эпителиального рака яичников – 95 % случаев рака яичников Морфология Предшественник Молекулярные свойства Серозная карцинома низкой степени Цистаденома, Мутация KRAS или BRAF злокачественности (G 1) Тип I пограничная опухоль Cерозная карцинома умеренной и Возникает de novo в Мутация TP 53 (>80%) и высокой степени злокачественности (G 2 яичниках, дисфункция BRCA 1, -3) Тип II фаллопиевых трубах, мутация PIK 3 CA брюшине Эндометриодная карцинома Эндометриоз Мутации CTNNB 1, PTEN и PIK 3 CA c микросателлитной нестабильностью Муцинозная карцинома Цистаденома, Мутация KRAS пограничная опухоль Cветлоклеточная карцинома Эндометриоз, de Мутация или потеря novo? гетерозиготности PTEN Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 7 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Хохлова С. В. : Индивидуализация лекарственного лечения пациенток с раком 8 яичников. Руководство «Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии , Москва 2011 с. 261, рис. 1

Патогенез серозных карцином яичников I и II типов Хохлова С. В. : Индивидуализация лекарственного лечения пациенток с раком яичников. Руководство «Достижения и перспективы 9 лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии , Москва 2011 с. 261, рис. 2

Серозные карциномы I типа серозные карциномы низкой степени злокачественности достаточно редки и составляют менее 5% в структуре всех опухолей яичников. наличие мутацией генов KRAS и BRAF (38% и 19% соответственно), активирующих соответствующий сигнальный путь, дикий тип TP 53, относительная генетическоая стабильность низкий уровень пролиферативной активности с индексом Ki-67 около 2, 5% не встречаются герминальные мутации BRCA. развиваются из пограничных опухолей, приобретая инвазивный характер роста. Редко эти опухоли прогрессируют в высокозлокачественные. Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 10 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Серозные карциномы II типа Абсолютное большинство в структуре карцином яичников Наличие мутации TP 53, выраженная генетическая нестабильность Примерно половина G 3 серозных карцином имеют дефицит системы гомологичной рекомбинации ДНК. Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm 11

Эндометриоидные карциномы - около 10% в структуре злокачественных эпителиальных опухолей яичников. Две группы эндометриодного рака яичников: 1. эндометриоидный рак 1 типа 2. эндометриоидный рак 2 типа Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 12 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Эндометриоидный рак 1 типа v развиваются на фоне эндометриоза яичников v низкая степень злокачественности v потеря функции PTEN (фосфотензин)вследствие мутации или делеции гена (запускает PI 3 K-сигнальный путь – фосфоинизитол-3 -киназа) v мутации гена бета-катенина (CTNNB 1) встречаются в 38 -50% случаев и связаны с относительно благоприятным прогнозом, активирует Wnt/β- катениновый сигнальный путь v инактивирующая мутация гена ARID 1 A, который является опухолевым супрессором, кодирующим один из белков комплекса, участвующего в ремоделировании хроматина 13 Author | 00 Month Year

Wnt/β-катениновый сигнальный путь Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 14 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

PI 3 K/AKT и RAS-сигнальные пути (уход от апоптоза, рост и пролиферация) Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 15 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Эндометриоидный рак 2 типа v отмечены мутации TP 53. v по аналогии с серозными опухолями II группы являются высокозлокачественными vмежду серозными и эндометриоидными опухолями II группы существует значительное морфологическое и молекулярное сходство, vвозможно объединении их в одну категорию серозных опухолей. «Истинная» низкодифференцированная эндометриоидная карцинома яичников считается чрезвычайно редкой патологией. Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 16 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Муцинозные карциномы Øсоставляют 10 -15% в структуре первичных опухолей яичников Øпочти все истинные муцинозные карциномы яичников являются высокодифференцированными Øявляются гетерогенными, включая в себя фокусы доброкачественных и пограничных образований. Øпроисхождение из муцинозных пограничных опухолей (сходства молекулярно- генетических альтераций, в первую очередь в виде наличия мутации KRAS) Øмутации KRAS являются ранними событиями в патогенезе этих опухолей Øотносительно часто встречается амплификации HER 2/neu Молекулярные основы патогенеза рака яичников И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин. Интернет-ресурс 17 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Светлоклеточные карциномы vвстречаются в 10% случаев рака яичников vобычно выявляются на первой или второй стадиях vкрайне неблагоприятный прогноз, если верифицирована III или IV стадии vсветлоклеточный рак, возникший на фоне эндометриоза, имеет относительно благоприятный прогноз И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин : Молекулярные основы патогенеза рака яичников Интернет-ресурс 18 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Молекулярные особенности светлоклеточных карцином üмутации PIK 3 CA üинактивирующие мутации PTEN üгиперметиляция гена-супрессора TMS-1/ASC, кодирующего проапоптотический медиатор (потеря способности к апоптозу) üмутации ARID 1 A, ведущие к отсутствию функции BAF 250, одного из белков ремоделирующего хроматин комплекса SWI-SNF-A üгиперэкпрессия гепатоцитарного ядерного фактора-1 бетта (HNF 1 beta) 1. Soslow R. A. Histologic Subtypes of Ovarian Carcinoma: An Overview. International Journal of Gynecological Pathology 27: 161– 174, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2008 2. И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин : Молекулярные основы патогенеза рака яичников Интернет-ресурс http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm 19

Смешанные эпителиальные карциномы 1. G 3 серозный и эндометриоидный компоненты 2. G 3 серозный и светлоклеточный компоненты 3. G 3 серозный и переходноклеточный компоненты высокозлокачественные (G 3) серозные карциномы И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин : Молекулярные основы патогенеза рака яичников Интернет-ресурс 20 http: //ovariancancer. ru/specialistam/pathogenesis. htm

Мутация BRCA 1 Большинство отмечаются случаев первично наследственного множественные РЯ связано с опухоли с врождёнными вовлечением как мутациями гена яичников, так и BRCA 1. молочной железы необычно . мутации в BRCA 1 ранний возраст приводят к возникновения высокому риску развития РЯ в РЯ течение жизни К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов, Молекулярная онкология рака яичников ПРАКТИЧЕСКАЯ 21 ОНКОЛОГИЯ № 4 (декабрь) 2000 с 5 -6

Гены BRCA 1 и BRCA 2 - классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста помимо врожденной мутации в одном из аллелей необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке. Как правило, мутации в генах BRCA 1 и BRCA 2 ведут к прекращению синтеза полноразмерного белка. Особенностью мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2 является то, что они характерны для наследственных форм новообразований и значительно реже обнаруживаются в ненаследственных опухолях той же локализации. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию 22 базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, 2000, 65, 5 -33.

Частота мутации BRCA 1 v. Ген BRCA 1 состоит из 22 кодирующих экзонов, расположенных на хромосоме 17 q 1221 v. Мутации BRCA 1 распределены по гену случайным образом, без выраженных «горячих точек» . v. Частота встречаемости - 0. 1% в популяции, 10 -15% у больных РЯ%70 -80 v. Специфическая мутация 185 del. AG присутствует у 1%представительниц популяции евреев ашкенази. Некоторые другие мутации гена BRCA 1 встречаются относительно часто у женщин Голландии, Бельгии и скандинавских стран. v. BRCA 1 5382 ins. C составляет 70 -80 % всех мутаций BRCA у славян v% мутаций BRCA 1 Только у славян -80%Хансон, Е. Н. Имянитов, Молекулярная онкология рака яичников К. П. мутаций BRCA 1 23 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ № 4 (декабрь) 2000 с 5 -6 Set area descriptor | Sub level 1

Гомологичная репарация ДНК Weberpals J. I, Clark-Knowels K. V ; Sporadic Epithelial Ovarian Cancer: Clinical Relevance of BRCA 1 Inhibition in the DNA Damage and Repair Pathway 24 JCO July 1, 2008 vol. 26 no. 19 3259 -3267

Мутация BRCA 2 v. Ген BRCA 2 локализован на хромосоме 13 q 1213, состоит из 26 кодирующих экзонов. v. Степень повышения риска опухолей при наличии наследственных повреждений в BRCA 2 несколько ниже по сравнению с пенетрантностью аномалий BRCA 1 v В отличие от BRCA 1, мутации BRCA 2 могут носить соматический характер и выявляться на поздних стадиях спорадического РЯ. v. Характер распределения мутаций BRCA 2 в популяции также имеет некоторую этникогенетическую специфику - у евреев ашкенази встречаемость делеции 617 del. T достигает 1, 4%. v. Около 3– 4% всех случаев РЯ связаны с мутациями гена BRCA 2. К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов, Молекулярная онкология рака 25 яичников ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ № 4 (декабрь) 2000 с 5 -6