Гипопластические состояния кроветворения. Классификация, патогенез, клиника, диагностика

Описание презентации Гипопластические состояния кроветворения. Классификация, патогенез, клиника, диагностика по слайдам

Гипопластические состояния кроветворения. Классификация,  патогенез, клиника, диагностика и лечение Салогуб Галина Николаевна, КафедраГипопластические состояния кроветворения. Классификация, патогенез, клиника, диагностика и лечение Салогуб Галина Николаевна, Кафедра факультетской терапии СПб. ГМУ им. акад. И. П. Павлова 2012 г.

ПРИЧИНЫ ЦИТОПЕНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ • НАРУШЕНИЕ ПРОДУКЦИИ КЛЕТОК КРОВИ • ПОВЫШЕННОЕ РАЗРУШЕНИЕ КЛЕТОК КРОВИ •ПРИЧИНЫ ЦИТОПЕНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ • НАРУШЕНИЕ ПРОДУКЦИИ КЛЕТОК КРОВИ • ПОВЫШЕННОЕ РАЗРУШЕНИЕ КЛЕТОК КРОВИ • ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК КРОВИ

Общая схема кроветворения Общая схема кроветворения

Апластические и гипопластические состояния  (приобретенные и врожденные) Апластическая анемия Клональные заболевания • пароксизмальнаяАпластические и гипопластические состояния (приобретенные и врожденные) Апластическая анемия Клональные заболевания • пароксизмальная ночная гемоглобинурия • миелодиспластический синдром • лимфопролиферация гипергранулярных Т-лимфоцитов • острый лейкоз • Хронический идиопатический миелофиброз (стадия клеточного истощения и гипоплазии) Гипоплазия кроветворения, ассоциированная с инфекциями (ВИЧ, герпес-вирусы, гепатит, парвовирус, туберкулез, сифилис, бруцеллез, саркоидоз ) Гипопластические состояния, ассоциированные с инфильтративным поражением костного мозга опухолевыми клетками (лимфомы, солидные опухоли) Гипоплазия кроветворения, обусловленная химио/лучевой терапией, трансплантацией костного мозга Гипоплазия кроветворения, обусловленная другими причинами (дефицит витамина B 12 , фолиевой кислоты, беременность, системные заболевания соединительной ткани, другие причины)

Апластические и гипопластические состояния Одноростковая аплазия костного мозга  • агранулоцитоз,  • парциальнаяАпластические и гипопластические состояния Одноростковая аплазия костного мозга • агранулоцитоз, • парциальная красноклеточная аплазия, • амегокариоцитарная тромбоцитопения

Young, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Возможная патогенетическая связь синдромовYoung, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Возможная патогенетическая связь синдромов недостаточности костномозгового кроветворения

Апластическая анемия – заболевание кроветворной ткани, характеризующееся панцитопенией в периферической крови,  снижением клеточностиАпластическая анемия – заболевание кроветворной ткани, характеризующееся панцитопенией в периферической крови, снижением клеточности костного мозга без увеличения бластных клеток и замещением кроветворной ткани жировой тканью.

Copyright © 2008 Ferrata Storti Foundation Montane, E. et al. Haematologica 2008; 93: 518Copyright © 2008 Ferrata Storti Foundation Montane, E. et al. Haematologica 2008; 93: 518 -523 Table 1. Incidence of aplastic anemia according to age and sex

Этиологическая классификация апластической анемии Приобретенная Идиопатическая Лекарственно обусловленная Обусловленная действием токсинов и химических веществЭтиологическая классификация апластической анемии Приобретенная Идиопатическая Лекарственно обусловленная Обусловленная действием токсинов и химических веществ Постлучевая Обусловленная инфекцией Гепатит Парвовирус ВИЧ Беременность Тимома Ассоциированная с миелодисплазией Ассоциированная с пароксизмальной ночной гемоглобинурией Наследственная Анемия Фанкони Семейная апластическая анемия Врожденный дискератоз

Апластическая анемия диагностируется при условии снижения клеточности костного мозга на 70 и более Апластическая анемия диагностируется при условии снижения клеточности костного мозга на 70 и более % и наличии 2 -х любых из указанных ниже 3 -х лабораторных признаков: • абсолютное содержание нейтрофилов в крови меньше чем 0. 5 x 10 9 /л, • тромбоцитов – меньше чем 20 x 10 9 /л, • ретикулоцитов – меньше, чем 60 x 10 9 /л (или <1%).

При количестве нейтрофилов в крови меньше чем 0. 2 x 10 9 /л, диагностируетсяПри количестве нейтрофилов в крови меньше чем 0. 2 x 10 9 /л, диагностируется сверхтяжелая апластическая анемия.

Гистологическая картина костного мозга по данным трепанобиопсии при апластической анемии  Апластическая анемия КостныйГистологическая картина костного мозга по данным трепанобиопсии при апластической анемии Апластическая анемия Костный мозг в норме

жировая ткань в гистологическом препарате костного мозга у больного апластической анемией жировая ткань в гистологическом препарате костного мозга у больного апластической анемией

В основе патогенеза идиопатической апластической анемии, как правило, лежат иммунные нарушения.  • ЛимфоцитыВ основе патогенеза идиопатической апластической анемии, как правило, лежат иммунные нарушения. • Лимфоциты больных апластической анемией ингибируют колониеобразование собственных гемопоэтических предшественников и клеток крови и костного мозга здоровых лиц. • В крови больных апластической анемией имеется повышенное содержание активированных цитотоксических лимфоцитов. Выделяемые ими цитокины способны ингибировать гемопоэз ин витро. Лимфоциты периферической крови больных апластической анемией секретируют повышенное количество γ-интерферона, оказывающего ингибирующий эффект на гемопоэз. Высокая экспрессия гена γ-интерферона в клетках костного мозга у больных апластической анемией — предиктор чувствительности к иммуносупрессивной терапии циклоспорином А.

Увеличение Т-супрессоров у больных апластической анемии по данным проточной цитометрии - предиктор эффективности терапииУвеличение Т-супрессоров у больных апластической анемии по данным проточной цитометрии — предиктор эффективности терапии АТГ и циклоспорином А Kevin E. Brown N. Engl. J. of Med. , 1997, v. 336. -N 15. -1 059 -1064.

Генетическая предрасположенность к развитию апластической анемии Больные со сниженной способностью метаболизировать канцерогены и токсиныГенетическая предрасположенность к развитию апластической анемии Больные со сниженной способностью метаболизировать канцерогены и токсины имеют повышенный риск развития апластической анемии. Глютатион – s – трансфераза (GST) – фермент, принимающий непосредственное участие в разрушении целого ряда токсинов и мутагенов. Гомозиготная делеция генов GSTM 1 и GSTT 1 увеличивает риск развития апластической анемии. У больных апластической анемией в 3 раза чаще встречается дефект генов GSTM 1 и GSTT 1 по сравнению с здоровой популяцией. У 17, 5% больных апластической анемией в момент установления диагноза выявляются хромосомные нарушения и у всех этих пациентов выявляется делеция гена GSTT 1. Генетическая нестабильность и хромосомные изменения могут быть обусловлены нарушением детоксикации эндогенных и экзогенных токсинов, что и лежит в основе патогенеза апластической анемии у больных с делецией генов GSTM 1 и GSTT 1. (Blood. 2001; 98: 3483 -3485)

Наследственные заболевания 2 -130Синдром Kostmann (нейтропения) (аут. -рец. ) 20Анемия Diamond-Blackfan (аут. -рец. ,Наследственные заболевания 2 -13%0%Синдром Kostmann (нейтропения) (аут. -рец. ) 2%0%Анемия Diamond-Blackfan (аут. -рец. , аут. -домин. ) 5%20%Синдром Shwachman-Diamond (нейтропения) (аут. -рец. ) 5%40%Амегакариоцитарная тромбоцитопения (аут. -рец. )Одноростковые цитопении 0, 4%50%Наследственный дискератоз (Х – рецессивное) 12%95%Анемия Фанкони (аут. -рец. ) Лейкоз/МДСАпластическая анемия. ПАНЦИТОПЕНИИ

Апластическая анемия может быть ассоциирована с вирусными гепатитами ( 1 случаев) и проявляется вАпластическая анемия может быть ассоциирована с вирусными гепатитами (< 1% случаев) и проявляется в период от нескольких недель до 8 месяцев с момента появления гепатита. Обычно это гепатит не-A, не-B, не-C типа. Апластическая анемия может быть ассоциирована с гепатитом C, редко с гепатитом В.

Медицинские препараты, с приемом которых ассоциировано развитие апластической анемии по данным международной группы поМедицинские препараты, с приемом которых ассоциировано развитие апластической анемии по данным международной группы по апластической анемии и агранулоцитозу • Нестероидные противовоспалительные и анальгетики — риск 4, 6 -9, 8% • Антибиотики (левомицетин!) — риск 5% • Сульфаниламиды — риск 2, 8% • Мерказолил — риск 16% • Фуросемид — риск 3, 3% • Фенотиазины — риск 3% • Кортикостероиды — риск 5% • Аллопуринол — риск 7, 3% • Препараты золота — риск 29% Young, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 —

Апластическая анемия Клинические проявления  • анемический синдром • геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией •Апластическая анемия Клинические проявления • анемический синдром • геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией • инфекции, обусловленные нейтропенией и иммуносупрессивной терапией (глюкокортикоиды!)

Лечение тяжелой апластической анемии Первая линия терапии • Аллогенная трансплантация стволовых клеток от HLA-совместимогоЛечение тяжелой апластической анемии Первая линия терапии • Аллогенная трансплантация стволовых клеток от HLA-совместимого донора родственника • Иммуносупрессивная терапия АТГ циклоспорин сакролимус комбинированная Дополнительная/ 2 -я линия терапии • Аллогенная трансплантация стволовых клеток от HLA-совместимого неродственного донора Blood, 1995, vol. 85, № 12, p. 3367 -3377. Ann Intern Med 2002; 136: 534 —

Copyright © 2007 Ferrata Storti Foundation Locasciulli, A. et al. Haematologica 2007; 92: 11Copyright © 2007 Ferrata Storti Foundation Locasciulli, A. et al. Haematologica 2007; 92: 11 -18 Figure 1. Actuarial survival of 2479 patients with acquired severe aplastic anemia according to whether their first-line treatment was BMT or immunosuppression: the 10 -year survival is 73% in BMT recipients and 68% in those treated with immunosuppression (p=0. 002)

Young, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Патофизиология и лечение апластическойYoung, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Патофизиология и лечение апластической анемии Провоцирующий фактор Иммунный ответ время Стволовые клетки Клетки крови Клиника ТСК иммуносупрессия донорские Время недели Время месяцы отторжение Иммун ный ответ Иммунный ответ РТПХвремя рецидив опухоли МДС время

Эффективность лечения больных апластической анемией в зависимости от возраста Young, N. S. Ann InternЭффективность лечения больных апластической анемией в зависимости от возраста Young, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 —

Young, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Патофизиологические механизмы иммуносупрессивной терапииYoung, N. S. Ann Intern Med 2002; 136: 534 -546 Патофизиологические механизмы иммуносупрессивной терапии апластической анемии

Иммуносупрессивная терапия апластической анемии АЛГ или АТГ 10 -40 мг/кг/день 4 -5 дня ЦиклоспоринИммуносупрессивная терапия апластической анемии АЛГ или АТГ 10 -40 мг/кг/день 4 -5 дня Циклоспорин A (12 мг/кг/день для взрослых и 15 мг/кг/день для детей наиболее эффективны, но наиболее часто используется доза 5 -6 мг/кг/день) Интенсивная иммуносупрессия (АТГ + циклоспорин ± метипред) Экспериментальная интенсивная иммуносупрессия большими дозами циклофосфамида (60 мг/кг/день в течение 4 -х дней)

Blood,  Vol 85,  No 12 (June 15). 1995: pp 3367 -3377 ЭффективностьBlood, Vol 85, No 12 (June 15). 1995: pp 3367 -3377 Эффективность интенсивной иммуносупрессивной терапии

Частота рецидивов апластической анемии после проведения иммуносупрессивной терапии.  Частота рецидивов апластической анемии после проведения иммуносупрессивной терапии.

Интенсивная иммуносупрессивная терапия • Атгам 40 мг/кг день 1 -4 дня • Преднизолон 1Интенсивная иммуносупрессивная терапия • Атгам 40 мг/кг день 1 -4 дня • Преднизолон 1 мг/кг 1 -10 дней • Циклоспорин А 10 мг/кг 1 -60 дней • Сакролимус 2 мг/день 1 -60 дней

Copyright © 2009 Ferrata Storti Foundation Scheinberg, P. et al. Haematologica 2009; 94: 348Copyright © 2009 Ferrata Storti Foundation Scheinberg, P. et al. Haematologica 2009; 94: 348 -354 Figure 3. Overall survival for patients in the h-ATG/Cs. A/sirolimus (solid line) and h-ATG/Cs. A taper arm (dotted line)

Динамика гематологических показателей у больных апластической анемией после лечения АТГ и циклоспорином А Динамика гематологических показателей у больных апластической анемией после лечения АТГ и циклоспорином А

Пример циклоспорин А дозозависимой ремиссии у 21 летней больной апластической анемией. Попытка снижения дозыПример циклоспорин А дозозависимой ремиссии у 21 летней больной апластической анемией. Попытка снижения дозы – рецидив.

Общая выживаемость больных апластической анемией после неродственной HLA-совместимой трансплантации стволовых клеток  Общая выживаемость больных апластической анемией после неродственной HLA-совместимой трансплантации стволовых клеток

Экспериментальная терапия Mat к Т-лимфоцитам (at CD 3+) терапия Mat к рецептору ИЛ-2 большиеЭкспериментальная терапия Mat к Т-лимфоцитам (at CD 3+) терапия Mat к рецептору ИЛ-2 большие дозы циклофосфамида микофенолат мофетил (селлсепт)

Brodsky, R. A. et. al. Ann Intern Med 2001; 135: 477 -483 Проектная выживаемостьBrodsky, R. A. et. al. Ann Intern Med 2001; 135: 477 -483 Проектная выживаемость больных тяжелой апластической анемией после терапии большими дозами циклофосфамида в качестве первой линии терапии

Brodsky, R. A. et. al. Ann Intern Med 2001; 135: 477 -483 Гематологический ответBrodsky, R. A. et. al. Ann Intern Med 2001; 135: 477 -483 Гематологический ответ на терапию больных тяжелой апластической анемией большими дозами циклофосфамида

Socie, G. et al. N Engl J Med 1993; 329: 1152 -1157 Частота опухолевыхSocie, G. et al. N Engl J Med 1993; 329: 1152 -1157 Частота опухолевых заболеваний у больных апластической анемией (n=1608) в зависимости от метода лечения

1. Общая выживаемость детей, страдающих тяжелой апластической анемией.  2. (B) частота развития МДС/ОМЛ.1. Общая выживаемость детей, страдающих тяжелой апластической анемией. 2. (B) частота развития МДС/ОМЛ. (C) Частота МДС/ОМЛ у детей, леченных комбинацией иммуносупрессивной теапии и ростовых факторов (Г-КСФ). Blood , Vol. 90 No. 3 (August 1), 1997: pp. 1009 —

Copyright © 2008 Ferrata Storti Foundation Montane, E. et al. Haematologica 2008; 93: 518Copyright © 2008 Ferrata Storti Foundation Montane, E. et al. Haematologica 2008; 93: 518 -523 Figure 2. A. Effect of the year of diagnosis of aplastic anemia on cumulative survival probability

АНЕМИЯ ФАНКОНИ – редкое аутосомно-рецессивное заболевание,  характеризующееся врожденными аномалиями ( пигментацией кожи, гипоплазиейАНЕМИЯ ФАНКОНИ – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденными аномалиями ( пигментацией кожи, гипоплазией почки или селезенки, гипоплазией лучевой кости или большого пальца руки, микроцефалией, отставанием умственного развития), прогрессирующей гипоплазии костного мозга с развитием панцитопении и высоким риском развития острого лейкоза, миелодиспластического синдрома или опухолей

Внешний вид больного анемией Фанкони Внешний вид больного анемией Фанкони

Гематологические проявления анемии Фанкони развиваются в первые годы жизни.  Прогрессирующая мегалобластная анемия иногдаГематологические проявления анемии Фанкони развиваются в первые годы жизни. Прогрессирующая мегалобластная анемия иногда в сочетании с тробоцитопенией обычно предшествует нейтропении. На эритроцитах часто повышена экспрессия I антигена. Диагноз устанавливается в среднем в 7 -летнем возрасте.

 • В настоящее время установлены  8 основных генов, участвующих в развитии анемии • В настоящее время установлены 8 основных генов, участвующих в развитии анемии Фанкони • У части больных выявляются хромосомные нарушения в клетках костного мозга (изменения в 1 или 2 хромосоме, моносомия 7), которые лежат в основе развития миелодиспластического синдрома или острого нелимфобластного лейкоза.

68 (XRCC 9)9 p 13 редко. G 4211 p 15 редко. F 606 p68 (XRCC 9)9 p 13 редко. G 4211 p 15 редко. F 606 p 21 -2212 E 155, 1623 p 25. 3 редко. D 2 380 (BRCA 2)13 q 12 -13 редко. D 1 639 q 22. 312 C 380 (BRCA 2)13 q 12 -134 B 16316 q 24. 366 A Продукт — белок, kd. Локализация на хромосомах. Анемия Фанкони установлена %Субтип АФ генов

Диагноз анемии Фанкони подтверждается лабораторными тестами. DEB (дайбоксибутановый) тест Клетки больных анемией Фанкони чувствительныДиагноз анемии Фанкони подтверждается лабораторными тестами. DEB (дайбоксибутановый) тест Клетки больных анемией Фанкони чувствительны к агентам, вызывающим сшивку ДНК (diepoxybutane (DEB) и митомицин C ). В результате воздействия данных веществ отмечается повышенное повреждение хромосом и их радиальное расположение при использовании метода бандирования. В качестве мишеней используются лимфоциты периферической крови. DEB тест может быть выполнен и на культуре фибробластов больного. Мозаицизм чувствительности лимфоцитов крови к митомицину С. Одна популяция клеток резистентна к митомицину С, вторая популяция – гиперчувствительна. Мозаицизм обусловлен соматической реверсией мутации в генах анемии Фанкони. Увеличение α-фетопротеина. Использование секвенирования генов анемии Фанкони для семейной и пренатальной диагностики. Ретровирусная комплементация с клонированной ДНК генов анемии Фанкони и определением с помощью иммуноблотинга субтипов протеинов у больных анемией Фанкони.

Апластическая анемия развивается у 95 больных анемией Фанкони в возрасте 7 -9 лет. Апластическая анемия развивается у 95% больных анемией Фанкони в возрасте 7 -9 лет. Эритропоэз имеет черты стрессового эритропоэза новорожденных с макроцитозом и увеличением фетального гемоглобина. Культивирование гемопоэтических клеток показывает снижение в костном мозге клоногенных гемопоэтических клеток, что коррелирует с панцитопенической картиной периферической крови.

Лечение апластической анемии у больных с анемией Фанкони  • Андрогены (эффект 50) •Лечение апластической анемии у больных с анемией Фанкони • Андрогены (эффект 50%) • ГМ-КСФ (эффект 80% в отношении гранулоцитарного ростка) • Г-КСФ (эффект 100% в отношении гранулоцитарного ростка, 30% в отношении эритроидного и тромбоцитарного ростков гемопоэза) Общая продолжительность жизни больных составляет в среднем 30 лет. Единственный метод лечения — трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (общая и DFS 70%). Сохраняются скелетные аномалии. Риск солидных опухолей 5 -10%. Генная терапия возможна при С типе анемии Фанкони.

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа биологически и клинически гетерогенных клональных заболеваний кроветворной ткани, Миелодиспластический синдром (МДС) – группа биологически и клинически гетерогенных клональных заболеваний кроветворной ткани, характеризующихся неэффективным гемопоэзом, морфологическими (диспластическими) изменениями в клетках костного мозга без существенного уменьшения их количества и снижением числа клеток в периферической крови за счет активации апоптоза. Общим для этой группы заболеваний является высокий риск развития у больных острого миелобластного лейкоза.

ВОЗ классификация МДС (1) Рефрактерная анемия (РА)  анемия  6 месяцев, наличие дисплазииВОЗ классификация МДС (1) Рефрактерная анемия (РА) анемия > 6 месяцев, наличие дисплазии только в эритроидных предшественниках, < 5% бластов и 6 месяцев, отсутствие бластов в периферической крови, 15% кольцевых сидеробластов Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией Двухростковая или панцитопения, отсутствие или единичные бласты в периферической крови, отсутствие палочек Ауэра, < 1, 0 x 10 9 /л моноцитов, дисплазия в 5 -10% клеток в ≥ 2 -х ростках гемопоэза, < 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами Двухростковая или панцитопения, отсутствие или единичные бласты в периферической крови, отсутствие палочек Ауэра, 10% клеток в ≥ 2 -х ростках гемопоэза, 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге

ВОЗ классификация МДС (2) Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-1) Цитопения и  5ВОЗ классификация МДС (2) Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-1) Цитопения и < 5% бластов в периферической крови, отсутствие палочек Ауэра, < 1, 0 x 10 9 /л моноцитов, одно-, двух-, трехлинейная дисплазия, 5 -9% бластов в костном мозге. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-2) Цитопения и 5 -15% бластов в периферической крови, возможны палочки Ауэра, < 1, 0 x 10 9 /л моноцитов, одно-, двух-, трехлинейная дисплазия, 10 -19% бластов в костном мозге. Миелодиспластический синдром неклассифицируемый Цитопения и редко единичные бласты в периферической крови, однолинейная дисплазия в < 5% клетках гранулоцитарного ряда или мегакариоцитах Миелодиспластический синдром ассоциированный с изолированной del (5 q) анемия, <5% бластов в периферической крови, нормальное или повышенное содержание мегакариоцитов с гиполобулярным/моноплоидным ядром, <5% бластов в костном мозге, изолированный 5 q- синдром по данным цитогенетического исследования.

Медиана возраста больных МДС - 69 лет, Частота встречаемости - 4 случая на 100000Медиана возраста больных МДС — 69 лет, Частота встречаемости — 4 случая на 100000 населения. В возрасте моложе 50 лет встречаемость 0, 5 : 100000 В возрасте старше 80 лет встречаемость 89:

 • Мегалобластны й эритропоэз • Многоядерные эритроидные предшественник и • Увеличение кольцевых сидеробластов • Мегалобластны й эритропоэз • Многоядерные эритроидные предшественник и • Увеличение кольцевых сидеробластов • Измененные нейтрофилы (псевдопельгер ов-ские ) • Микро-мегакари оциты • Уродливые эритроидные предшественник и

Клиническая картина МДС определяется наличием одно-, двух-,  трехростковой цитопениии. Как правило доминирует анемическийКлиническая картина МДС определяется наличием одно-, двух-, трехростковой цитопениии. Как правило доминирует анемический синдром, реже встречается геморрагический синдром и инфекционные осложнения.

Лечение больных МДС • Симптоматическое лечение • Химиотерапия • Иммуносупрессивная терапия • Ростовые факторыЛечение больных МДС • Симптоматическое лечение • Химиотерапия • Иммуносупрессивная терапия • Ростовые факторы • Препараты уменьшающие апоптоз • Препараты подавляющие ангиогенез • Трансплантация стволовых клеток • Препараты влияющие на процессы метилирования ДНК (5 q- синдром)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) – приобретенное клональное нарушение гемопоэтических стволовых клеток, характеризующееся нестабильностьюПароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) – приобретенное клональное нарушение гемопоэтических стволовых клеток, характеризующееся нестабильностью клеточных мембран и их высокой чувствительностью к комплементу. Хотя в основе цитопенического синдрома при пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежит повышенное разрушение клеток крови и костного мозга системой комплемента и апоптоз, а при апластической анемии – иммуноопосредованное подавление гемопоэза, оба эти заболевания связаны между собой. ПНГ часто ассоциирована с апластической анемией.

В основе патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежат приобретенные соматические мутации (известны 174 соматические мутации)В основе патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежат приобретенные соматические мутации (известны 174 соматические мутации) в гемопоэтических стволовых клетках. Почти все больные ПНГ имеют молекулярные повреждения в зоне PIG-A гена ( Phosphatidyl Inositol Glycan complementation group A), который локализован на X хромосоме (Xp 22. 1).

Продукт гена PIG-A необходим на ранних этапах синтеза гликозилфосфатидилинозитольных структур мембран, которые служат Продукт гена PIG-A необходим на ранних этапах синтеза гликозилфосфатидилинозитольных структур мембран, которые служат «якорем» для групп поверхностных протеинов, участвующих в поддержании трансмембранной конфигурации белков и защите клетки от компонентов комплемента. Дефицит GPI-якорных протеинов приводит к потере белков (CD 59+ и др) , которые ингибируют (C 5 -C 9 компоненты комплемента) и приводит к повышенному разрушению клеток крови и костного мозга.

Проточная цитометрия – основной метод диагностики ПНГ, так как позволяет оценить экспрессию GPI-якорных белков.Проточная цитометрия – основной метод диагностики ПНГ, так как позволяет оценить экспрессию GPI-якорных белков. Вспомогательное значение для диагностики имеет проба Хема (кислотный гемолиз) и проба Хартмана (сахарозный тест). 22% больных апластической анемией, 23% больных миелодиспластическим синдромом имеют дефицит GPI-якорных белков на клеточных мембранах. При других формах аплазии кроветворения данный дефект не выявляется. Апластическая анемия лечится с помощью иммуносупрессивной терапии. Больные миелодиспластическим синдромом с наличием ПНГ популяции клеток имеют высокую чувствительность к терапии антитимоцитарным глобулином и имеют предсказуемый клинически значимый гематологический ответ. Обнаружение клеток имеющих дефицит GPI-якорных протеинов, у больных миелодиспластическим синдромом рассматривается как предиктор чувствительности к иммуносупрессивной терапии.

Dunn, D. E. et. al. Ann Intern Med 1999; 131: 401 -408 Выраженность гемолизаDunn, D. E. et. al. Ann Intern Med 1999; 131: 401 -408 Выраженность гемолиза эритроцитов при пробе Хема в зависимости от количества эритроцитов с дефицитом GPI-якорных белков по данным проточной цитометрии у больных ПНГ

CD 55 и CD 59 могут использоваться для анализа экспрессии GPI-якорных протеинов на эритроцитах.CD 55 и CD 59 могут использоваться для анализа экспрессии GPI-якорных протеинов на эритроцитах. Гликофорин А – неякорный маркер эритроцитов. Для оценки экспрессии GPI-якорных протеинов на гранулоцитах может быть использовано определение CD 66 b и CD 16 Cy . CD 15 используется как неякорный антиген на гранулоцитах. CD 48 и CD 52 – на лимфоцитах CD 55 , CD 58 , CD 59 – на тромбоцитах

Dunn, D. E. et. al. Ann Intern Med 1999; 131: 401 -408 Протокол идентификацииDunn, D. E. et. al. Ann Intern Med 1999; 131: 401 -408 Протокол идентификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии с помощью проточной цитометрии гранулоцитов

Клинические симптомы у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией зависят от степени вовлечения мегакариоцитарного иКлинические симптомы у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией зависят от степени вовлечения мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков и степени внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинемии, гемоглобинурии. Классическая триада: гемолитическая анемия, панцитопения, тромбозы.

Клиническая гетерогенность ПНГ Мини-ПНГмаленький. Отсутствие или умеренная цитопениятромбоз Апластическая анемия с ПНГ клономмаленький. ТяжелаяКлиническая гетерогенность ПНГ Мини-ПНГмаленький. Отсутствие или умеренная цитопениятромбоз Апластическая анемия с ПНГ клономмаленький. Тяжелая панцитопения. Пурпура и/или инфекции Апластическая анемия/ПНГбольшой. Умеренная или тяжелая панцитопения. Пурпура и/или инфекции Гипопластическая ПНГбольшойанемия; легкая или умеренная тромбоцито- нейтропениягемолиз ± тромбоз Флоридская ПНГбольшойанемия; минималь-ная или отсутствие другой цитопениигемолиз ± тромбоз Название формы. Размер ПНГ клона. Изменения в крови. Клинические признаки

Рекомендации для лечения ПНГ Диагноз ПНГ определение клинической формы Флоридская ПНГ гипопластическая АА, ПНГРекомендации для лечения ПНГ Диагноз ПНГ определение клинической формы Флоридская ПНГ гипопластическая АА, ПНГ АА с ПНГ оценка через 3 месяца лечение АА тяжелая HLA-совместимы й сиблинг нет HLA-идентичног о сиблинга ТКМ ATГ прогрессия ↓ тяжести жизнь с ПНГ стабилизация жизнь с ПНГ

Парциальная красноклеточная аплазия/ чистая красноклеточная аплазия (ЧККА) – клинический синдром, характеризующийся отсутствием зрелых эритроидныхПарциальная красноклеточная аплазия/ чистая красноклеточная аплазия (ЧККА) – клинический синдром, характеризующийся отсутствием зрелых эритроидных предшественников на фоне нормальной клеточности костного мозга, тяжелой анемией с ретикулоцитопенией и нормальным содержанием тромбоцитов и гранулоцитов в периферической крови

Патогенез парциальной красноклеточной аплазии • T-лимфоцит опосредованная супрессия эритропоэза • антителообусловленная супрессия эритропоэза •Патогенез парциальной красноклеточной аплазии • T-лимфоцит опосредованная супрессия эритропоэза • антителообусловленная супрессия эритропоэза • смешанный механизм

Патогенез парциальной красноклеточной аплазии Патогенез парциальной красноклеточной аплазии

Блок созревания эритроидных предшественников 100 63 22 0 Blood,  Vol 87, No 11Блок созревания эритроидных предшественников 100% 63% 22% 0% Blood, Vol 87, No 11 (June 1). 1996: pp 4831 -4838 Robert J. Charles et al.

Этиологическая классификация парциальной красноклеточной аплазии 1. Врожденная гипопластическая анемия (синдром Даймонда-Блекфана) 2. Приобретенная А.Этиологическая классификация парциальной красноклеточной аплазии 1. Врожденная гипопластическая анемия (синдром Даймонда-Блекфана) 2. Приобретенная А. Первичная 1. Аутоиммунная 2. Прелейкемическая 3. Идиопатическая Б. Вторичная, связанная с различными заболеваниями и состояниями

Б. Вторичная ЧККА, связанная с различными заболеваниями и состояниями: 1. Тимома 2. Онкогематологические заболеванияБ. Вторичная ЧККА, связанная с различными заболеваниями и состояниями: 1. Тимома 2. Онкогематологические заболевания (Т-, В-ХЛЛ, лимфома/лейкоз из гипергранулярных лимфоцитов, лимфомы, ОЛЛ, ММ, БВ, хронические миелопролиферативные заболевания) 3. Солидные опухоли 4. Инфекции (вирусные: парвовирус B 19, HIV, HTLV, гепатиты, инфекционный мононуклеоз, CMV, инфекционный паротит; менингококцемия, лейшманиоз, атипичная пневмония, стафилоккокковый сепсис) 5. Гемолитические анемии 6. Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит, СЗСТ, с-м Шегрена) 7. Лекарственноопосредованная 8. Беременность 9. Тяжелая почечная недостаточность 10. Выраженный дефицит питания 11. Различные причины: АВО-несовместимая ТКМ аутоимунный гипотиреоз аутоиммунная полиэндокринная недостаточность другие

Иммуносупрессивная терапия парциальной красноклеточной аплазии Первая линия Преднизолон Вторая линия • Циклофосфамид • ЦиклоспоринИммуносупрессивная терапия парциальной красноклеточной аплазии Первая линия Преднизолон Вторая линия • Циклофосфамид • Циклоспорин

Ответ на лечение преднизолоном и циклофосфамидом больного парциальной красноклеточной аплазией Ответ на лечение преднизолоном и циклофосфамидом больного парциальной красноклеточной аплазией

Агранулоцитоз – наличие у больного тяжелой (IV степени) нейтропении (количество нейтрофилов в крови 500Агранулоцитоз – наличие у больного тяжелой (IV степени) нейтропении (количество нейтрофилов в крови <500 клеток/мм 3 ) или абсолютное отсутствие циркулирующих в крови зрелых гранулоцитов

Этиологическая классификация нейтропений (приобретенные и врожденные) I. Приобретенные нейтропении 1)IИнфекции (наиболее частая причина) ВирусныеЭтиологическая классификация нейтропений (приобретенные и врожденные) I. Приобретенные нейтропении 1)IИнфекции (наиболее частая причина) Вирусные Бактериальные Протозойные Риккетсиозные Грибковые (нейтропения ( количество нейтрофилов < 2000 в 1 мкл) развивается в течение первых дней заболевания и связана с пиком виремической фазы, персистирует от 3 -х до 7 дней).

I.  Приобретенные нейтропении  2) Лекарство- или химически опосредованные: - соли тяжелых металловI. Приобретенные нейтропении 2) Лекарство- или химически опосредованные: — соли тяжелых металлов — анальгетики, нестероидные противовоспалительные — антидепрессанты, нейротропные — противосудорожные — антитиреоидные — препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — антигистаминные — антибактериальные — сульфамиды — бигуаниды — аллопуринол — другие (механизмы развития нейтропении: иммуноопосредованное разрушение гранулоцитов и их предшественников через образование антител и иммунных комплексов, дозозависимое угнетение гранулоцитопоэза, прямой токсический эффект на миелоидные предшественники и клетки стромы. Иммуноопосредованная нейтропения развивается быстро – от нескольких часов до нескольких дней В случае прямого миелотоксического эффекта – нейтропения развивается через несколько дней-недель. Длительность нейтропении вариабельна : от 3 до 56 дней)

1. Приобретенные нейтропении 3) Иммунные нейтропении Изоиммунная неонатальная нейтропения Хроническая аутоиммунная нейтропения Tγ –1. Приобретенные нейтропении 3) Иммунные нейтропении Изоиммунная неонатальная нейтропения Хроническая аутоиммунная нейтропения Tγ – лимфоцитоз Смешанные иммуноопосредованные нейтропении 4) Связанные с нарушением питания Кахексия дефицит витамина B 12 и фолиевой кислоты дефицит меди 5) Синдром Фелти 6) Нейтропения, связанная с активацией системы комплемента ( диализ, экстракорпоральная мембранная оксигенация, анафилактический шок ) 7) Гиперспленизм (повышенная секвестрация)

II. Врожденные нейтропении 1) Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) 2) Циклическая нейтропения 3) ХроническаяII. Врожденные нейтропении 1) Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) 2) Циклическая нейтропения 3) Хроническая доброкачественная нейтропения 4) Идиопатическая хроническая тяжелая нейтропения 5) Нейтропении, ассоциированные с врожденными иммунными дефектами 6) Нейтропении ассоциированные с фенотипическими аномалиями ( Chediak-Higashi синдром, Shwachman синдром и др. )

Лечение тяжелых нейтропений/агранулоцитоза  • Асептическая палата с очисткой воздуха • Удаление провоцирующей причиныЛечение тяжелых нейтропений/агранулоцитоза • Асептическая палата с очисткой воздуха • Удаление провоцирующей причины • Г-КСФ или ГМ-КСФ • Кортикостероиды • Внутривенные иммуноглобулины • Профилактика и лечение инфекций • Трансфузия гранулоцитов (>10 10 /kg)