Гипогликемические лекарственные средства I Препараты инсулина II Синтетические

Гипогликемические лекарственные средства I. Препараты инсулина II. Синтетические противодиабетические средства

Средства заместительной терапии Препараты инсулина Инсулин – полипептидный гормон, продуцируемый бета-клетками поджелудочной железы

Получение инсулина Получают из поджелудочной железы 1. крупного рогатого скота (говяжий) 2. свиней (свиной) – С (Р) 3. Методом генной инженерии (инсулин человека) – Ч (НМ) 4. Синтетическим путем с помощью ферментативной замены в свином инсулине

Инсулин • В результате недостаточной очистки в говяжьем или свином инсулине могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, белки, соматостатин), которые вызывают побочные реакции • Протамин-цинк-инсулин для инъекций, суспензия цинк инсулин кристалическая для инъекций сняты с производства

По степени очистки выделяют Из тканей животных 1. Традиционные 2. Монопиковые инсулины – очищены хроматографически с выделением пика инсулина МП (МР), есть проинсулин 3. Монокомпонентные инсулины – высокоочищенные МК (МС)

Методом генной инженерии Кристаллизированные препараты инсулина человека • Ген инсулина человека встраивается в ДНК E. Coli и бактерии вырабатывают инсулин • Или в пекарские дрожжи • Преимущество – минимальный процент иммунных реакций

Активность инсулина • Определяется биологическим путем на кроликах • С помощью электрофореза • С помощью хроматографии • Дозируется в ЕД или ИЕ • Выпускается во флаконах, шприцтюбиках

По продолжительности действия Короткого действия Актрапид МС Актрапид НМ Илетин Р Хумулин Р Инсуман Рапид Хумалог • Вводятся п/к, в/м, в/в • Начало действия через 15 -30 мин. • Максимум 2 часа • Продолжительность 4 -6 часов

Хумалог • Позволяет моделировать инсулинемию, близкую к физиологической • Лиз. Про-Хумалог – получен путем перестановки аминокислот пролина и лизина в инсулине человека • Обеспесивает более быстрое всасывание и физиологическую продолжительность действия • Является аналогом инсулина ультракороткого действия

По продолжительности действия Средней продолжительности действия • Вводятся п/к, в/м Монотард НМ • Начало действия Хумулин Л через 1 час Хумулин Н • Максимум 3 -12 часов Протофан НМ • Продолжительность Инсуман Базал 12 -18 часов

Пролонгированные инсулины • Являются смешанными – входит 30% суспензии аморфного и 70% кристаллического инсулина • Имеют 2 пика действия: 1/3 часть от введенной дозы действует в первые 10 -12 часов, 2/3 – уже ночью • Кроме инсулина могут содержать цинк, который обеспечивает пролонгацию действия

Пролонгированные инсулины • Содержащие цинк инсулины нельзя смешивать в одном шприце с инсулинами короткого действия • Могут содержать протамин Хагедорна (на одну молекулу протамина 6 молекул инсулина) • Не используются при коме, не вводятся в/в

По продолжительности действия Длительного действия Ультратард • Вводятся п/к, в/м • Начало действия через 3 -8 часов Хумулин • Максимум 6 -24 часов ультраленте • Продолжительность 24 -28 часов

Комбинированные инсулины • Готовые смеси инсулина короткого действия и инсулина пролонгированного действия (микстард, хумулин) разных профилей 1, 2, 3, 4, 5

Инсулины • Могут выпускаться в шприц-ручках (точность дозировки, простота применения)

Механизм действия инсулина • Взаимодействует с рецепторами на мембране клеток (печень, мышцы, жировая ткань) • Изменяется конформация клеточной мембраны и ток ионов через нее • Активируется система фосфатидил инозитола • Комплекс инсулина с рецептором проникает внутрь клетки

Механизм действия инсулина • В клетке комплекс распадается • Инсулин инактивируется под действием ферментов лизосом в течение 30 минут • Рецептор возвращается на поверхность мембраны

Фармакологические эффекты инсулина • Очень быстрые (сек) – увеличение мембранного транспорта глюкозы в клетку и нормализация поляризации мембраны за счет вхождения калия в клетку • Быстрые (мин) – стимуляция гексогеназы, гликогенсинтетазы, торможение глюкозо-6 фосфатазы, уменьшение распада гликогена, липидов В результате в плазме снижается содержание глюкозы, а в тканях увеличивается содержание гликогена

Фармакологические эффекты инсулина • Медленные (час) – поглощение аминокислот клетками, стимуляция синтеза белка, торможение протеолитических систем • Очень медленные (до суток) – митогенез и размножение клеток, стимуляция синтеза РНК и ДНК (анаболический эффект)

Применение • Лечение больных сахарным диабетом (инсулин-зависимый и инсулиннезависимый тяжелые формы) • Короткого действия: диабетическая кома, поляризующая смесь, в качестве анаболического средства – гипотрофия, анорексия, фурункулез, тиреотоксикоз, хронический гепатит (48 ЕД в сутки)

Побочные действия 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Гипогликемия Аллергия Иммунная резистентность Липодистрофия в месте введения Увеличение массы тела Отеки Преходящие нарушения рефракции

Синтетические гипогликемические средства

Классификация I. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина 1. Производные сульфонилмочевины 2. Производные D-фенилаланина (глиниды) II. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани Бигуаниды

Классификация III. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (глитазоны) VI. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (гликомодуляторы) Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина 1. Производные сульфонилмочевины – Средней продолжительности действия (8 -24 ч. ) или I поколение Бутамид (толбутамид, ориназ) Карбутамид (букарбан, оранил, надизан) Толазамид (толиназ) Ацетогексамид (димелор)

Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина 1. Производные сульфонилмочевины • Длительного действия (24 -60 ч. ) или II поколение Хлорпропамид (диабарил, орадиан) Глибенкламид (глибутид, манинил) Глипизид (глибнез, минидиаб) Гликлазид (предиан, диамикрон) Гликвидон (глюренорм) Глимепирид (амарил)

II поколение • Высокая активность • Менее токсичны • Большинство уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки • Уменьшают содержание в крови холестерина

Механизм действия q Стимулируют выделение инсулина β-клетками островкового аппарата (блок АТФ-зависимых К-каналов => открываются потенциалзависимые Са-каналы => увеличивается внутриклеточное содержание Са) q Повышают чувствительность βклеток к глюкозе q Подавляют секрецию глюкагона

Механизм действия q Увеличивают плотность инсулиновых рецепторов q Замедляют метаболизм инсулина в печени q Повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные)

Фармакокинетика • Назначаются внутрь за 30 мин до еды • Быстро и полно абсорбируются из пищеварительного тракта • Связываются с белками плазмы на 7099% • Метаболизируются в печени • Выделяются в основном почками (1030% в неизмененном виде), частично – с желчью

Фармакокинетика • Назначаются: I поколение – 3 раза в день, II поколение – 1 -2 раза вдень • Повышают аппетит • Проникают через плацентарный барьер • Могут блокировать К-каналы кардиомиоцитов и ангиоцитов • Комбинируют с инсулином, бигуанидами, акарбозой

Применение • Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) – составляет 80% от общего числа больных • Как правило это - больные старше 35 лет с нетяжелыми формами диабета без кетоацидоза • При длительном применении развивается резистентность

Нежелательные эффекты • • Диспепсия (не часто) – после еды Аллергия Лейкопения, тромбоцитопения Отеки (хлорпропамид), остальные – мочегонное действие • Гипогликемия (хлорпропамд, II поколение)

Нежелательные эффекты • Антабусное действие • Повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний • Холестатическая желтуха • Увеличение массы тела

Препараты • Бутамид (Толбутамид, Растинон) Скорость развития эффекта 3 -5 ч. Продолжительность действия 12 ч. Побочные эффекты: может нарушать поглощение йода щитовидной железой • Хлорпропамид (Диабарил, Орадиан) Скорость развития эффекта 3 -5 часов Продолжительность действия 24 -72 часов

Препараты • Глибенкламид (Манинил Скорость развития эффекта 3 -5 ч. Продолжительность действия 12 -24 ч. Обладает гиполипидемическим и антитромбогенным эффектами • Глипизид (Антидиаб, Минидиаб) Скорость развития эффекта 1 -3 часов Продолжительность действия 10 -24 часов

Препараты • Гликлазид (Диабетон) Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов Скорость развития эффекта 4 ч. Продолжительность действия 24 ч.

2. Производные D-фенилаланина (глиниды) Натеглинид (Старликс) Репаглинид • Короткий латентный период • Продолжительность действия не более 30 минут • Применение – для подавления гипергликемии после приема пищи

II. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани Бигуаниды Буформин Метформин (Сиофор) Механизм действия – подавляет глюконеогенез в печени, усиливает поглощение глюкозы клетками мышечной и жировой ткани, задерживает всасывание углеводов в кишечнике

• Возрастает образование лактата и пирувата • Ингибируют липогенез • Анорексигенное действие • Активируют фибринолиз • Эффективны, если вырабатывается инсулин Глибомет – Глибенкламид + Метформин

Бигуаниды • • • Монотерапия только при легкой форме СД, больные с ожирением, с резистентностю к производным сульфанилмочевины, синдром Х Выделяется почками в неизменном виде Назначают во время или после еды 2 -3 раза в день Побочные эффекты: тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея, молочнокислый ацидоз, фотосенсибилизация, холестаз, лейкопения, нарушение функции печени 3% больных не переносят препараты

III. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (глитазоны) Розиглитазон, Пиоглитазон (Актос) • • • взаимодействуют с ядерными рецепторами, повышается транскрипция инсулинчувствительных генов, снижается резистентность к инсулину Повышают захват глюкозы тканями Снижают глюконеогенез

Тиазолидиндионы (глитазоны) • Применение приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний • Применение – недостаточная продукция эндогенного инсулина, развитие резистентности к инсулину • Монотерапия и в сочетании с другими препаратами

Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы α– глюкозидазы) Акарбоза (Глюкобай) • Механизм действия – ингибирует кишечный фермент α–глюкозидазу => задерживает всасывание большинства углеводов • Побочные эффекты: метеоризм, диарея, боли в животе • Применение – сахарный диабет II типа