Гестоз и обмен железа Сабитов Р.Ш. Омск, 2011

О патогенезе гестоза Наиболее достоверной на сегодняшний день считается теория эндотелиальной дисфункции. Дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

О патогенезе Из множества вазоактивных веществ в последние годы привлекает к себе внимание оксид азота (NO), который является самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров. NO является короткоживущей молекулой, поэтому основным переносчиком NO в системной циркуляции служат S-нитрозотиолы плазмы и динитрозильные комплексы железа, связанные с белком. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Санкт-Петербург, 2003;34—114.

Оксид азота и СРО Оксид азота имеет ряд особенностей, так или иначе связанных с обменом железа и с процессами СРО Lum H. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. – 2001. – Vol. 280. - 719-724. Синтез пироксинитрита NO+О-2 NOOO- Хабера- Вайса Fe3+ + О-2  Fe2+ +О2

Особенности связи оксида азота с железом Синтез оксида азота может осуществляться макрофагами (клетками, содержащими большое количество железа) под влиянием различных провоспалительных цитокинов, но при этом, он продуцируется в 1000 раз в больших количествах Miki S. Immune disfuction in endotoxicosis: rolr of nitric oxide produced by inducible nitric oxide synthase // Crit. Care Med. - 2005. –Vol. 33, № 4. – P. 716-720.

Особенности связи оксида азота с железом После расслабления гладкой мышцы сосуда через систему гуанилатциклазы оксид азота полностью инактивируется путем соединения с гемоглобином эритроцита. Okamoto I. Evaluating the role of inductible nitric oxide syntase using a novel and selective inducible nirtic oxide syntase inhibitor in septic lung injury рrodused by cecal ligation and puncture //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. -Vol. 162, № 2. – Р. 716-722.

Ретроспективное исследование 78 женщин Iо группа - 28 с гестозом средней степени тяжести (23,2±1,3 лет; 58,3±1,4 кг) прием железа с 20-22 недель IIo группа - 24 с гестозом тяжелой степени (22,2±1,6 лет; 56,2±1,7 кг) прием железа с 20-22 недель Iк контрольная группа 26 женщин беременных в сроке 30-39 недель (24,2±1,6 лет 57,4±1,5 кг) без гестоза и приема железа IIк контрольная группа 10 здоровых небеременных женщин (23,8±1,4 лет) При госпитализации и перед родами оценивались: уровень систолического артериального давления, наличие отеков на нижних конечностях, количество эритроцитов, лейкоцитов, показатель гематокрита, концентрация общего гемоглобина, сывороточного железа, общего билирубина, креатинина, мочевины. В общем анализе мочи изучалось количество эритроцитов, лейкоцитов и концентрация белка. «Сорбифер Дурулекс»

Сроки беременности в неделях Общая прибавка в массе составляет 15,2 кг ОЦК возрастает = 900 мл Прибавка ОЦК за 9 мес. составляет 22% !!! 107 г/л 102 г/л Анемия беременных всегда гемоделюционная ! 120 г/л – 4000 мл ОЦК Х - 900 мл 29,2 г/л 120 – 29,2 = 91 г/л 120±2,7 г/л 132±3,3 г/л Iо группа n= 28 109±2,4 г/л 91 г/л 136±3,1 г/л «Сорбифер Дурулекс»

Сроки беременности в неделях Общая прибавка в массе составляет 16,2 кг ОЦК возрастает = 1100 мл Прибавка ОЦК за 9 мес. составляет 27,2% !!! 107 г/л 102 г/л Анемия беременных всегда гемоделюционная ! 120 г/л – 4000 мл ОЦК Х - 1100 мл 33 г/л 120 – 29,2 = 87 г/л 121±1,8 г/л 139±2,7 г/л IIо группа n= 24 107±1,4 г/л 137±2,2 г/л 87 г/л «Сорбифер Дурулекс»

Сроки беременности в неделях Общая прибавка в массе составляет 14,2 кг ОЦК возрастает = 800 мл Прибавка ОЦК за 9 мес. составляет 20% !!! 107 г/л 102 г/л Анемия беременных всегда гемоделюционная ! 120 г/л – 4000 мл ОЦК Х - 800 мл 24 г/л 120 – 24 = 96 г/л 121±2,3 г/л 94±2,1 г/л Iк группа n= 26 101±1,9 г/л 99±1,6 г/л

Странная арифметика «За период беременности расходуется около 1220 мг железа (для увеличения эритроцитарной массы, на развитие фетоплацентарного комплекса, на текущий расход железа). С пищей поступает 760 мг, остальные 460 мг организм получает за счет ферритинового депо железа …». Однако, суммируя 760 мг (пища) + 460 мг (ферритиновое депо) - получаем 1220 мг = 1220 мг (расход железа во время беременности). Иванян А.Н., Никифорович И.И., Литвинов А.В. Современный взгляд на анемию беременных. Российский вестник акушера-гинеколога, 2009; 1: 17-20.

Показатели общего гемоглобина и сывороточного железа R=0,2441

Показатели гематокрита и систолического АД r=0,7771

Гестоз и железо В литературе отмечается, что у половины женщин, погибших в результате тяжелого гестоза, концентрация гемоглобина превышала 128-140 г/л, а в клиническом наблюдении фатального течения эклампсии фигурирует Ht 43%, Hb 145 г/л, т.е. выраженная гемоконцентрация при беременности в 37 недель. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность. СПб .: Изд-во СПб МАПО. 2005; 234. Шиффман Е. М. и др. Внутримозговое кровоизлияние при эклампсии. Общая реаниматология. 2008, IV, 2: 75-83.

Показатели концентрации белка в сыворотке крови и в моче r=0,2430

Показатели концентрации креатинина и мочевины r=0,6432

Частота (%) развития острого пиелонефрита р<0,002 по сравнению с контролем

Провокация железом Для провокации латентного пиелонефрита рекомендуется введение 50 мг железа, а по истечении 3 часов собирается моча и исследуется содержание лейкоцитов. Проба считается положительной, если за 1 час выделение лейкоцитов с мочой превышает 19000 клеток и увеличивается на 100% по сравнению с исходными данными Кремлинг Х., Лутцайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология: пер. с нем. М.: Медицина, 1985; 560.

Гестоз и железо Острый гестационный пиелонефрит 2 раза чаще, ОРВИ в 4 раза чаще, перенесли беременные женщины с гемоглобином >105 г/л. Прямая зависимость между уровнем сывороточного железа в I триместре и величиной лейкоцитурии в момент обострения пиелонефрита, наблюдалось у женщин через 1-4 недели от начала приема препаратов железа. Шевцов М.В., Старцева Н.В., Савельева М.В., Бурдина Л.В. Новые данные об участии железа в развитии преэклампсии. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. М., 2001; 177-178. Швецов М.В. Влияние железа на развитие гестационного пиелонефрита. Казанский медицинский журнал 2002; 83 (2): 102-105.

Частота развития послеродовых осложнений р<0,002 по сравнению с контролем (78 беременных родоразрешены путем кесарева сечения) Из 78 беременных до родов оперированы 26 (33%) (нефрэктомия, декапсуляция почки, иссечение карбункулов)

Артериальная гипертензия и гемолиз «….при сопутствующей беременности артериальной гипертензии (раннего признака гестоза), отмечалось снижение стабильности мембран эритроцитов и увеличивалось время перекисного гемолиза с параллельной активацией процессов перекисного окисления липидов.» Ma Y., Specian R.D., Yen K.Y. et al. The transcytosis of divalent metal transporter 1 and apo-transferrin during iron uptake intestinal epithelium. Am. J. Physiol. 2002; 283: 965-970.

Роль свободного гемоглобина Разрушенные эритроциты блокируют капилляры, «раздражая» эндотелий, стимулируя синтез эндотелина-1 и NO, а свободный гемоглобин за счет своей большой молекулярной массы, травмирует пристеночно расположенные тромбоциты, вызывая тромбоксановую и серотониновую недостаточность. Симоненков А.П. и др.Способность гемоглобина и миоглобина вызывать спазм гладкой мускулатуры и ускорять разрушение тромбоцитов. Описание серотонин - ферропротеиновых рецепторов // Вестник РАМН – 1995. - № 12. - С. 45-51.

Концентрация эндотелина-1, ферритина и свободного гемоглобина у беременных (n=12) в плазме крови при сроках 28-30 недель в зависимости от приема препаратов железа r=0,8022 r=0,7866 r=0,7011 В 3 раз выше, чем в контроле

Чем выше гемоглобин – тем меньше время жизни NO и более выражена вазоконстрикция Чем выше концентрация гемоглобина, тем быстрее идет инактивация NO и менее выражен вазодилятирующий эффект, что позволяет проявить свои свойства эндотелину-1. Повышение уровня последнего на 8% способствует созданию более выраженной вазоконстрикции. Кузин В.Б. и соавт. Влияние препарата «Железа сульфат+аскорбиновая кислота» на эндотелий и перекисное окисление липидов при железодефицитной анемии у беременных. Казанский медицинский журнал, 2010; Т. 91 (6): 777-781. McElhatton P. R., Hedgley C.F. Iron overdose in pregnancy. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2004; 42 (4): 487-488.

Высокий гемоглобин – это «ворота» в гестоз Эндотелин -1 Серотонин Тромбоксан Ферритин Fe3+ Простациклин Низкий гемоглобин (85-90 г/л) Высокий гемоглобин (105-120 г/л) Инактивирует NO (Оксид азота) Формирование вазоконстрикции Способствует синтезу пероксинитрита (OОON) и поддерживает вазодилятацию

McElhatton P. R., Hedgley C.F. Iron overdose in pregnancy. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2004; 42 (4): 487-488. Назначение дефероксамина, хеллатора железа, в ближайшем дородовом периоде позволило благополучно родоразрешить пациенток физиологическим путем, не прибегая к операции кесарева сечения.

Статистика против мифов Исследование более 150 тысяч беременных женщин показало, что наибольший средний вес новорожденного отмечался у тех женщин, которые имели показатели концентрации гемоглобина от 85 до 95 г/л. Более того — если уровень гемоглобина не опускался ниже 105 г/л, то возрастала большая вероятность недостаточного веса при рождении, а также преждевременных родов и преэклампсии. Steer P, Alam MA, Wadsworth J, Welch A. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups. BMJ 1995; 310:489-91.

Спасибо за внимание!