Гепатолентикулярная дегенерация Болезнь Вильсона Коновалова Болезнь Вестфаля Вильсона Коновалова Коновалов

Гепатолентикулярная дегенерация (Болезнь Вильсона Коновалова) Болезнь Вестфаля—Вильсона—Коновалова [Коновалов Н. В. , 1948; Westphal С. , 1883; Wilson К. , 1912].

Болезнь Вильсона Коновалова (ВК) • наследственное заболевание в основе которого лежит нарушение метаболизма меди и накопление ее в печени и других внутренних органах.

Накопление меди во внутренних органах Распространенность в различных регионах мира в среднем 1: 30000

ВК Аутосомно рецессивный тип наследования • Нарушается синтез медь транспортирующего белка (АТР 7 В, ответственного за внутриклеточный транспорт ионов меди ) на 13 хромосоме; • Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (гетерозиготы); • Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена (гомозиготные носители мутации).

Патогенез ВК

Патогенез ВК: • Отложение меди в печени; • Связывание с эритроцитами – гемолитическая анемия; • Почках; • Роговой оболочке глаз; • Подкорковых ядрах – чечевидное, хвостатое ядро, таламус, кора (тремор, насильственные движения, психические расстройства, нарушение интеллекта, и пр. ) • Коже, суставах

Накопление меди в гепатоцитах

КОЛЬЦА КАЙЗЕРА ФЛЕЙШЕРА располагаются в месте соединения склеры и роговицы, желтовато зелёное или зелено коричневое окрашивание краёв роговицы (цвета бутылочного стекла), которое появляется в первую очередь на верхнем крае. После лечения кольца могут исчезать.

Классификация • В соответствии с клинической картиной отчетливо выделяются 3 формы заболевания: • протекающие с поражением 1) печени; 2) центральной нервной системы; 3) смешанная форма.

Формы гепатолентикулярной дегенерации (ГД) Смешанна я форма Брюшная форма: -цирроз -гепатит -острая печеночная недостаточность Церебральная Форма -экстрапирамидные -церебеллярные -псевдобульбарные -судорожные -когнитивные -психотические Поражение: -почек -глаз -суставов -сердца -эндокринной системы -кожи. . нарушения Н. В. Коновалов (1948)

Начало заболевания: • Может дебютировать в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте; • Очень редко – дебют ВК в 50– 60 лет; • Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее оно протекает (при отсутствии лечения).

Классификация поражений печений при ВК • I латентная с неспецифическими морфологическими изменениями печени или мелко или среднекапельный жировой дистрофией; • II ХПГ; • III цирротическая стадия.

Клиническая картина • Дебют в типичных случаях (у 42% больных) представлен одним из вариантов поражения печени: острый или хронический гепатит, цирроз, реже – острая печеночная недостаточность; • может манифестировать нейропсихическими симптомами: мышечная дистония, дизартрия, тремор, изменения личности, реже (в 6% случаев) эпилептические припадки; • Развитие нейропсихической симптоматики наблюдается чаще во 2 3 десятилетии жизни и обычно ассоциируется с появлением колец Кайзера Флейшера; • У 15% больных заболевание проявляется картиной острой гемолитической анемии; • Артропатии у 25 50% больных старше 20 лет; • Поражение почек (глюкозурия, аминоацидурия, гиперфосфатурия, гиперкальциурия); сердца (аритмии, изменения сегмента ST и зубца Т на ЭКГ); эндокринной системы (гинекомастия, нарушение толерантности к глюкозе) и кожи (гиперпигментация, голубые лунки у

Диагностические критерии При латентном течении болезни Вильсона Коновалова ДЗ подтверждает: снижение уровня церулоплазмина плазмы (< 0, 2 г/л); снижение концентрации связанной меди крови(< 13, 4 24, 4 мкмоль/л) увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и >); повышение (> 100 мкг/сут. ) экскреции меди с мочой. Следует помнить, что любой экстрапирамидный синдром, впервые проявившийся в возрасте до 50 лет, служит основанием для исключения гепатолентикулярной дегенерации ** Celia H Chang, 2006 **Штульман Д. Р. , Левин О. С. , 2004; Левин О. С. 2005

Диагноз • Анамнез и физикальное обследование • Диагностические тесты – Развернутый анализ крови – Сывороточный церулоплазмин – Осмотр в щелевой лампе кольца Кайзера Флейшера (Kayser Fleischer rings) – Базальная 24 часовая экскреция мочи – Пробное лечение пеницилламином у детей – Содержание меди в паренхиме печени – Печеночная биопсия (обсуждается, но специально не рекомендуется) – Неврологическое и радиологическое визуализирующее магниторезонансное исследование мозга (magnetic resonance imaging MRI) – Генетическое исследование родственников первого уровня родства на основании анализа гаплотипа

Диагноз • У больных с клинически латентным течением диагноз ставят при выявлении характерных изменений показателей метаболизма меди: • снижения уровня церулоплазмина плазмы (< 0, 2 г/л), • часто в сочетании со снижением концентрации свободной меди крови (норма 13, 4 24, 4 мкмоль/л) вследствие снижения фракции меди, свя занной с церулоплазмином • повышения (> 100 мкг/сут. ) экскреции меди с мочой.

Церулоплазмин • Сывороточный церулоплазмин должен рутинно определяться при обследовании больных с неустановленной печеночной, неврологической патологией и психиатрическим нарушениями у детей и пациентов средних лет; • Очень низкий уровень церулоплазмина сыворотки (<50 мг/Л и <5 мг/d. L) сильное доказательство в пользу диагноза БВ; • Случаи умеренных субнормальных показателей церулоплазмина требуют дальнейшего обследования; • Нормальные показатели сывороточного церулоплазмина не исключают диагноз.

Экскреция меди с мочой • Для диагностики базальное 24 часовое исследование мочи. Суточная экскреция мочи при БВ обычно выше 100 мкг (1. 6 ммолей), однако показатели выше 40 мкг (>0. 6 ммолей и >600 наномолей) могут свидетельствовать о БВ и требуют дальнейших исследований. • У детей проба с пенициллинамином может подтвердиться диагноз БВ в том случае, если выделяется более 1, 600 мкг меди за 24 часа (>25 микромолей /24 часа) после назначения 500 мг D пеницилламина в начале и через 12 часов после начала 24 часового сбора мочи. Диагностическая ценность этого теста у взрослых неизвестна.

Заподозрить раннюю стадию ВК можно на основании следующих признаков: • Перенесенная желтуха • Повторные кровотечения из носа, десен либо множественные кровоподтеки; • Сосудистые “звездочки” на коже груди и спины; • Своеобразные “полосы” (белых, меняющих периодически окраску на красновато синюшную) на бедрах и в подмышечных областях; • Гормональные нарушения в виде аменореи или дисменореи у девушек, гинекомастии у юношей, а также акромегалии; • Снижение интеллекта и изменение психики в виде чередования дурашливости и пониженного настроения, трудности усвоения нового материала, проблемы с успеваемостью в школе.

К чему стремиться: постановка диагноза ВК в детской сети

Дифференциальный диагноз • В зависимости от особенностей клинической картины БВ дифференциальный диагноз следует проводить: 1) с острыми и хроническими заболеваниями печени другой этиологии вирусной, аутоиммунной, метаболической (стеатогепатит, гемохроматоз); 2) с аутоиммунной гемолитической анемией; 3) с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, полимиозит, склеродермия); 3) с болезнями нервной системы (рассеянный склероз), экстрапирамидными и психическими заболеваниями.

• Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5 – 7 лет больной обречен на смерть.

Лечение • Идеально начинать лечение в «досимптомной стадии» ВК; • Необходимо тщательное обследование всех братьев и сестер, если в семье есть хоть один ребенок, страдающий ВК.

Лечение: • 1. Строгое соблюдение “печеночной” диеты (стол 5 а): исключение богатых медью продуктов (шоколад, кофе, орехи, бобовые и др. ); • 2. Постоянный прием препаратов, выводящих медь из организма. Основной препарат D пеницилламин. Триентин • 3. Комбинированное лечение комплексообразователями и препаратами цинка (оксид, сульфат); • • 4. Гепатопротекторная терапия; 5. Антиоксиданты? 6. Тетратиомолибдат? 7. Пересадка печени.

Лечение • Начальная доза D пеницилламина 0, 25 0, 5 г/день с постепенным повышением (каждые 7 дней на 0, 25 г) до 1 2 г/день. • Суточная доза разделяется на 3 4 приема, разовая доза принимается внутрь за полчаса до приема пищи. • Характерным побочным эффектом D пеницилламина является появление или ухудшение неврологической симптоматики в начале лечения, что связано с мобилизацией меди из печени и повышением ее концентрации в ЦНС. • Для купирования ухудшения необходимо временно снизить дозу D пеницилламина.

• если к этому времени экскреция меди не превышает 150 мкг/сут, после достижения клинического улучшения, которое обычно наступает через 6 месяцев от начала лечения, переходят на поддерживающую дозу (0, 75 1, 25 г/день). • D пеницилламин обладает антипиридоксиновым эффектом, поэтому к лечению добавляют пиридоксин (витамин В 6) в дозе 25 мг в день внутрь.

• Оценку эффективности лечения следует производить не ранее, чем через 2 года от начала терапии; • Недопустимы перерывы в лечении D пеницилламином, превышающие несколько недель, так как рецидив заболевания может протекать в виде острого поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности.

Триентин • Дозы: Внутрь натощак • Дети < 12 лет: 500— 750 мг/сут в 2— 4 приема, максимальная доза 1, 5 г/сут. • Дети > 12 лет и взрослые: 750— 1250 мг/сут в 2— 4 приема; максимальная доза 2 г/сут.

Цинк содержащие препараты* • 25 мг – 3 4 раза в день *Sinha S; Taly AB, Neurol Sci. 2008; 264(1 2): 129 32

Мультисистемная атрофия • спорадическая мультисистемная дегенерация • преимущественно вовлекает базальные ганглии, оливы, мост, мозжечок, боковые рога спинного мозга, ядро Онуфа в крестцовом отделе спинного мозга • сочетание паркинсонизма с вегетативной недостаточностью, мозжечковым и пирамидным синдромами. • 2 6% случаев паркинсонизма и чаще всего проявляется на шестом десятилетии жизни

Мультисистемная атрофия • Критерии диагностики: Вегетативная/тазовая дисфункция (ортостатическая гипотензия со снижение систолического АД не менее чем на 30 мм рт. ст. , а диастолического не менее чем на 15 мм рт. ст. в течение 3 мин стояния и/или недержание мочи с перманентным непроизвольным частичным или полным опорожнением мочевого пузыря и нарушением эрекции у мужчин). • Паркинсонизм (гипокинезия в сочетании с не менее чем одним другим паркинсоническим симптомом: ригидностью, тремором покоя или постуральной неустойчивостью, не связанной с другими причинами).

• Мозжечковая атаксия (статолокомоторная атаксия в сочетании с не менее чем одним другим мозжечковым симптомом дизартрией, нистагмом, интенционным тремором или дисметрией в конечностях).

Критерии, исключающие диагноз: Начало в возрасте до 30 лет. Положительный семейный анамнез. Наличие анамнестических, клинических или параклинических признаков иного заболевания, способного вызвать аналогичные симптомы. Галлюцинации, не связанные с приемом лекарственных средств. Наличие деменции или признаков нарушения корковых функций (афазия, апраксия и др. ). Резкое замедление вертикальных саккад или паралич вертикального взора.

Болезнь Гентингтона • наследственное нейродегенеративное заболевание с выраженной психопатологической симптоматикой имеет аутосомно доминантный тип наследования со 100% й пенетрантностью. • Ген, ответственный за заболевание, расположен на коротком плече хромосомы 4 и, как установлено, отличается увеличением количества повторов тринуклеотидов • Патофизиология дегенерация клеток в хвостатых ядрах, гибель клеток в некоторых других структурах головного мозга, включая кору и мозжечок

Болезнь Гентингтона

Эпидемиология: 5 8/100. 000 населения Клиника: • Обычно заболевание начинается в возрасте 30 40 лет; • типичная продолжительность 17 лет • клинический синдром триада симптомов: двигательные расстройства, деменция и другие психические нарушения

Двигательные расстройства • начинаются с нарушений координации, стереотипных мелких движений пальцев, непроизвольного гримасничанья, хаотического разбрасывания рук и ног, а также патологических движений глаз; • дистония и атетоз; • хореические гиперкинезы, постепенно охватывают и туловище; • походка становится атактической; • в конце заболевания развиваются брадикинезия, дизартрия, дисфагия, спастичность и недержание мочи.

• • Деменция; Депрессия; Суициды; Психозы.

Болезнь Гентингтона