ГЕМОСТАЗ Мария Алексеевна Меншутина

ГЕМОСТАЗ Мария Алексеевна Меншутина

Система гемостаза ● Обеспечивает сохранение жидкого состояния крови ● Обеспечивает предупреждение и остановку кровотечения

Структурно-функциональные компоненты системы гемостаза ● Сосудистая стенка ● Клетки крови (тромбоциты) ● Плазменные ферментные системы: ь Свертывающая ь Противосвертывающая ь Фибринолитическая

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Фактор Виллебранда (v. WF) Фактор активации тробоцитов (PAF) Тромбоксан A 2 (TXA 2) АДФ ТРОМБОГЕННОСТЬ АДГЕЗИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Простациклин (PGI 2) Оксид азота (NO) Простагландин (PGE 2) Моноокись углерода (CO) Экто-АДФаза

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Тканевой фактор (TF) ТРОМБОГЕННОСТЬ ТРОМБИНОГЕНЕЗ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Ингибитор TF (TFPI) Протеин-C, S Тромбомодулин Протеогликаны

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Ингибиторы активаторов плазминогена (PAI-1, PAI-2) ТРОМБОГЕННОСТЬ ЛИЗИС ФИБРИНА ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Тканевой активатор Урокиназный активатор плазминогена (t-PA) плазминогена (u-PA) Аннексин II ● Нарушение тромборезистентности – одно из проявлений дисфункции эндотелия

Причины дисфункции эндотелия ● Гемодинамические ● Антифосфолипидные факторы антитела ● Дислипопротеидемия, ● Эндотоксинемия липопротеин (а) ● Экзогенные ● Гипергомоцистеинемия интоксикации… ● Гиперцитокинемия

Гипергомоцистеинемия ● Врожденные дефекты гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (С 677 Т мутация с заменой аланина на валин) в зрелом возрасте приводит к гипергомоцистеинемии ● Приобретенная гипергомоцистеинемия (дефицит фолата , кобаламина, пиридоксина, которые являются необходимыми косубстратами или кофакторами для метаболизма ГЦ), использование таких лекарственных препаратов как теофиллин , метотрексат и пр.

Образование тромбоцитов Мегакариоцит Образование Тромбоциты демаркационных мембран

Активаторы тромбоцитов ● Коллаген субэндотелиального матрикса ● Тромбин ● Тромбоксан А 2 ● Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) ● Серотонин ● Аденозиндифосфат (АДФ) ● Норадреналин

Активация тромбоцитов Тромбоциты Активированные до активации тромбоциты

Активированные тромбоциты

Адгезия тромбоцитов

Реакция высвобождения тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов

Сформировавшийся тромб Тромб Венула

Система коагуляции и фибринолиза Контактная поверхность Тканевой фактор XII XI VIII VII IX Х Фосфолипиды V Са 2+ ПРОТРОМБИНАЗА Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин-мономер Растворимый фибрин XIII Нерастворимый Плазмин фибрин

Коагуляционный каскад

Ранняя стадия коагуляционного каскада тромбоцит нити фибрина

Промежуточная стадия коагуляционного каскада

Поздняя стадия коагуляционного каскада

Эритроциты, застрявшие в нитях фибрина эритроцит нити фибрина

ПРОСВЕТ СОСУДА Протеин С Тромбин Тромбомодулин Са 2+ Плазматическая мембрана эндотелиоцита Активированный протеин С протеин S (Са) (кофактор) Инактивирует Нейтрализует Система Va и VIIIa РАI-1 протеинов С и S Выключает Облегчает коагуляционный каскад фибринолиз

Система коагуляции и фибринолиза Контактная поверхность Тканевой фактор XII XI VIII VII IX Х Фосфолипиды V Са 2+ ПРОТРОМБИНАЗА Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин-мономер Растворимый фибрин XIII Нерастворимый Плазмин фибрин

Факторы, влияющие на фибринолиз Выделение Тканевой активатор плазминогена Ингибиторы (t-PA) активаторов Активация Урокиназный плазминогена активатор плазминогена (PAI-1, PAI-2) (u-PA) Аннексин II Деградация

Факторы, способствующие развитию тромбоза • Повреждение сосудистой стенки • Дефицит АТ III • Дефицит протеинов С и S • Мутация гена протромбина • Гипергомоцистеинемия • Мутация фактора V • Исходно высокие уровни ф. VIII и ф. XI

Резистентность фактора V к активированному протеину С ( фактор V Leiden) ● Описана впервые в 1993 г. Бьерном Дельбеком (Швеция) – отсутствие ответа плазмы больного на добавление к ней активированного протеина С – АРС-резистентность (фактор V Leiden) ● Фактор риска венозного и артериального тромбоза, превалирует в популяции над другими врожденными факторами риска ● У гетерозигот риск тромбоза возрастает в 7 раз, у гомозигот – в 80 раз ● Может сочетаться с дефицитом АТIII, протеина C и протеина S

Замедление кровотока способствует тромбообразованию ● Увеличение времени контакта тромбоцитов с поврежденной сосудистой стенкой ● Гипоксия стенки сосуда ● Повышение вязкости крови в сосуде ● Уменьшение напряжения сдвига

Тромбоз коронарных сосудов

Последствия тромбоза

Исходы тромбоза

Тромбоз глубоких вен голени

Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов ● Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) ● Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) ● Фибринолитические средства (тромболитики)

Антиагреганты • Угнетение активности тромбоксановой системы ь Снижение синтеза тромбоксана § Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота) § Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен) ь Блок тромбоксановых рецепторов (на стадии исследования) ь Вещества смешанного действия (ридогрел) • Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIa) ь Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб=Реопро) ь Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

Схема метаболизма арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота ЦОГ тромбоцитов ЦОГ стенки сосудов ТРОМБОКСАН А 2 ПРОСТАЦИКЛИН Стимуляция Угнетение агрегации тромбоцитов ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

Тромбо. АСС ● Таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, растворимой в кишечнике ● Доза 50 мг и 100 мг, 30 таблеток в упаковке

Показания к применению Тромбо. АСС в кардиологии

*Нагрузочная доза у больных старше 75 лет с ОКСп. ST не изучалась, поэтому рекомендуемая величина первой дозы клопидогреля в этих случаях — 75 мг. Результаты исследования CURRENT OASIS-7, в котором клопидогрел изучается в нагрузочной дозе 600 мг у больных с ОКСбп. ST при ЧКВ, ожидаются в 2009 году.

Клопидогрел (плавикс) ● Преждевременная отмена клопидогреля у стентированных пациентов приводит к тромбозу стента и увеличивает летальность

Стоимость лечения дезагрегантами Вещество Препарат Производитель Цена Стоимость «Гос Реестр месячного цен на лек курса средства» Ацетил- Тромбо АСС Lannacher салициловая 50 мг № 30 22, 77 менее 50 руб кислота 100 мг № 30 24, 53 менее 50 руб Ацетил- Аспирин Кардио Bayer салициловая 100 мг № 20 (87) более 150 р кислота 300 мг № 20 (91) более 150 р Ticlopidine Тиклид Sanofi 342, 61 более 1. 000 р 250 мг № 20 Clopidogrel Плавикс Sanofi (~1500 р) около 3. 000 р 75 мг № 14

Средства, понижающие свертывание крови ● Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови) ь Гепарин ь Фраксипарин ь Эноксапарин ь Лепирудин ● Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания в печени – II, VII, IX и X) ь Неодикумарин ь Синкумар ь Варфарин ь Фенилин

Сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия Антикоагулянты непрямого действия Препараты прямого действия (неодикумарин, фенилин, (гепарин) варфарин и др. ) Место действия Кровь Печень Нарушение превращения Нарушение биосинтеза Механизм протромбина в тромбин в факторов свертывания в действия крови печени Путь введения Парентеральный Энтеральный Скорость развития Быстрая (секунды, минуты) Медленная (часы) эффекта Срок действия Часы Дни Длительность Часы, дни Недели применения Антагонисты Протамина сульфат Витамин К

Рекомендуемые уровни МНО при лечении варфарином Показания МНО Низкая интенсивность 2, 0 – 3, 0 Профилактика венозных тромбозов Лечение венозной тромбоэмболии Профилактика системных эмболий -Острый инфаркт миокарда -Фибрилляция предсердий -Пороки сердца Высокая интенсивность 2, 5 – 3, 5 Искусственные клапаны сердца Профилактика рецидивирующих инфарктов миокарда

Алгоритм стартового лечения варфарином МНО Дозы варфарина ДНИ (в 9 – 10 часов) (прием в 17 -19 часов) ДЕНЬ 1 Исходное МНО 5, 0 мг ДЕНЬ 2 < 1, 5 5, 0 мг 1, 5 – 1, 9 2, 5 мг 2, 0 – 2, 5 мг > 2, 5 0, 0 мг ДЕНЬ 3 < 1, 5 5, 0 – 10, 0 мг 1, 5 – 1, 9 2, 5 – 5, 0 мг 2, 0 – 3, 0 0, 0 – 2, 5 мг > 3, 0 0, 0 мг ДЕНЬ 4 < 1, 5 10, 0 мг 1, 5 – 1, 9 5, 0 – 7, 5 мг 2, 0 – 3, 0 0, 0 – 5, 0 мг > 3, 0 0, 0 мг ДЕНЬ 5 < 1, 5 10, 0 мг 1, 5 – 1, 9 7, 5 – 10, 0 мг 2, 0 – 3, 0 0, 0 – 5, 0 мг > 3, 0 0, 0 мг ДЕНЬ 6 < 1, 5 7, 5 - 12, 5 мг 1, 5 – 1, 9 5, 0 – 10, 0 мг 2, 0 – 3, 0 0, 0 – 7, 5 мг > 3, 0 0, 0 мг

Алгоритм дозирования варфарина Суточная доза, мг Корректировка 2, 5 5, 0 7, 5 10, 0 12, 5 дозы МНО Варфарина+ Откорректированная суточная доза, мг 1, 0 -2, 0 Увеличить на 2 дня 5, 0 7, 5 10, 0 12, 5 15, 0 2, 0 -3, 0 Не изменять - - - 3, 0 -6, 0 Снизить на 2 дня 1, 25 2, 5 5, 0 7, 5 10, 0 6, 0 -10, 0* Снизить на 2 дня 0 1, 25 2, 5 5, 0 7, 5 10, 0 -18, 0* Снизить на 2 дня 0 0 2, 5 >18, 0* Прекращение приема варфарина и госпитализация * Назначить витамин К 2, 5 – 5, 0 мг + Повторять определение МНО в течение двух дней после увеличения или снижения дозы варфарина

Самоконтроль МНО

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Вставление полоски в прибор (автоматически включается во время процедуры)

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Прокалывание кончика пальца ланцетом Coagu. Check Softclix для получения капли крови

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Нанесение первой капли крови на тест-полоску в течение 15 секунд. Дозирование происходит самостоятельно и очень легко.

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Получение результата МНО в течение одной минуты

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Coagu. Check Softclix позволяет провести капиллярную пункцию быстро, чисто и практически безболезненно ● Тест-полоски – это высокотехнологичный продукт, в котором используется рекомбинантный человеческий тканевой фактор с МИЧ=1 и новый электрохимический принцип детекции, что обеспечивает наибольшую точность результатов и стабильность реагентов ● Для работы системы Coagu. Check XS не требуется других материалов кроме тест-полосок, так как в приборе имеется встроенная система контроля качества и калибровки прибора

Coagu. Check (Roche Diagnostics) ● Люди, ведущие активный образ жизни, могут почувствовать большую безопасность самостоятельно контролируя МНО ● Используя такой маленький, точный и удобный прибор как Coagu. Check XS , пациент может вернуться к прежнему качеству жизни, испытывать большее доверие к врачу

Тромболитические препараты Препарат Механизм действия Стрептокиназа (стрептаза) Активирует плазминоген Эминаза Комплекс стрептокиназы и плазминогена Урокиназа (аббокиназа) Прямой активатор плазминогена Рекомбинантная урокиназа Прямой активатор плазминогена Альтеплаза (активаза) Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (t-PA) Ретеплаза (ретаваза) Рекомбинантный t-PA с периодом полувыведения 15 часов

Ангиопульмонография в процессе эндоваскулярного лечения (фибринолиза) массивной ТЭЛА

Типы кровоточивости ● Петехиально-пятнистый (синячковый) ● Гематомный ● Смешанный ● Васкулитно-пурпурный ● Телеангиоэктатический

Петехиально-пятнистый тип кровоточивости

Тромбоцитопении ● Врожденные (часто сочетаются с тромбоцитопатиями) ● Приобретенные ь Подавление мегакариоцитопоэза в костном мозге (лейкозы, миелодиспластический синдром, аплазия, метастазы опухоли в кости, анемии В 12 – и фолиеводефицитные) ь Повышенное разрушение (иммунная тромбоцитопения, гиперспленизм)

Тромбоцитопатии ● Врожденные ь Дефицит GP Ib – болезнь Бернара-Сулье ь Дефицит GP IIb/IIIa – тромбастения Гланцмана ● Приобретенные ь Повреждение тромбоцитов лекарственными средствами ь Гликозилирование мембран эритроцитов при сахарном диабете ь Наличие парапротеинов в крови при миеломе

Адгезия и агрегация тромбоцитов Фибриноген VW F VW GP Ib GP IIb/IIIa Рецептор Поврежденный эндотелий

Гемофилия А (дефицит VIII фактора) Кровотечения из полости рта Гематурия Гемартрозы/анкилозы

Система коагуляции и фибринолиза Контактная поверхность Тканевой фактор XII XI VIII VII IX Х Фосфолипиды V Са 2+ ПРОТРОМБИНАЗА Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин-мономер Растворимый фибрин XIII Нерастворимый Плазмин фибрин

Гемофилия А – дефицит VIII фактора Гемофилия В – дефицит IX фактора

Оценка тяжести заболевания Норма Легкая Средняя Тяжелая 50 -200% 5 -50% 2 -5% <1%

Гематомный тип кровоточивости

Гематомный тип кровоточивости

Приобретенные коагулопатии ● Дефицит прокоагулянтов ь Гибель более 70% гепатоцитов ь Дефицит витамина К ь Антитела к факторам свертывания ● Активация фибринолиза ь Избыток t-PA, урокиназы ь Избыточная активность XII ф. свертывания крови

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание ● ДВС – типовой патологический процесс, характеризующийся распространенным свертыванием крови в сосудистом русле, блокадой микроциркуляции и нарушением функции жизненно важных органов ● Главное звено патогенеза ДВС – усиление тромбиногенеза , не компенсируемое антикоагулянтной системой

Патогенез ДВС-синдрома Повреждение Токсины эндотелия, тканей микроорганизмов ВНЕШНИЙ ПУТЬ ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ СК, ККС ФИБРИН ПДФ Тромбоцитарно- Микротромбы, Повышение сосудистый нарушение МЦР секреции Плазмин гемостаз ТАП Гипоксия, ацидоз Вазодилатация, Повреждение Повышение повышение эндотелия, тканей протеолитической проницаемости активности крови Потребление прокоагулянтов, антикоагулянтов, тромбоцитов Гипофибриногенемия КРОВОТОЧИВОСТЬ

Стадии острого ДВС синдрома ● Гиперкоагуляция ● Коагулопатия потребления ь без активации фибринолиза ь с активацией фибринолиза ● Гипокоагуляция ● Стадия остаточных проявлений блокады сосудов микротромбами

Болезнь Шенляйн-Геноха

Болезнь Рандю-Ослера

Болезнь Рандю-Ослера

Болезнь Рандю-Ослера

Гемостатики ● Средства, повышающие свертывание крови ь для местного применения – тромбин, гемостатические губки ь системного действия - витамин К (викасол), дицинон ● Антифибринолитические средства – аминокапроновая кислота, амбен, ингибиторы протеаз