Гематологические и кардиологические осложнения химиотерапии Выполнил: Каримов М.

Гематологические и кардиологические осложнения химиотерапии Выполнил: Каримов М. И. , Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Москва,

Побочные эффекты химиотерапии по времени возникновения • Непосредственные (немедленные) • Ближайшие • Отсроченные • Отдаленные

По патогенезу • Первичные , связанные непосредственно с побочным действием цитостатиков. • Вторичные (опосредованные), являющиеся следствием первых (например, кахексия вследствие диспепсического синдрома, инфекции на фоне индуцированной иммунодепрессии и др. ) • Дозозависимые • Не зависящие от дозы цитостатика (индивидуальная непереносимость, влияние модифицирующих факторов)

По степени тяжести • Отсутствие токсичности- 0 • Легкая токсичность — 1 • Умеренная токсичность- 2 • Выраженная токсичность- 3 • Угрожающая жизни токсичность-

Осложнения, связанные с цитотоксическим действием препаратов • Местно раздражающее действие: токсические дерматиты и некрозы подкожной клетчатки, флебиты, асептические циститы и серозиты • Системные неспецифические: миелодепрессия, диспепсический синдром, поражения кожи и ее придатков, слизистых оболочек, нарушения репродуктивной функции • Системные, специфические: нейро-, гепато-, панкреато- и кардиотоксическое, поражения легких, зрительного аппарата и мочевыделительной системы, коагулопатии, поражения зрительного аппарата, эндокриннообменные и хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное действие в виде возникновения вторых опухолей.

Гематологические осложнения

Основные гематологические осложнения • Лейкопения • Нейтропения (фебрильная нейтропения) • Анемемия • Тромбоцитопения Степень токсичност и Количество лейкоцитов в 1 мкл крови Количество нейтрофилов в 1 мкл крови Уровень гемоглобина, г/л Количество тромбоцитов, × 10 9 /л I 3900– 3000 2000– 1500 N — 100 г/л 75– 99 II 2900– 2000 1500– 1000 100– 80 г/л; 50– 74 III 1900– 1000– 500 80– 65 г/л; 25– 49 IV <1000 <500 <65 г/л <

Фебрильная нейтропения (ФН) – повышение температуры, измеренной в аксиллярной области: > 38, 0 °С на протяжении часа и более при абсолютном числе нейтрофилов крови (ANC) < 0, 5 × 109 / л (< 500 кл / мкл). ФЕБРИЛЬНАЯ ТЕМПЕРАТУРА +НЕЙТРОПЕНИЯ

Чем опасна? Количество Процент тяжелых инфекций в зависимости гранулоцитов от длительности гранулоцитопении, нед (в 1 мм 3 ) 1 2 3 4 6 10 12 14 <1000 10 30 45 50 65 70 85 100 <100 28 50 72 85 100 По данным университетского госпиталя John Hopkins, из 41 779 пациентов, госпитализированных по этой причине, риск смерти составил 9, 5 %

Что делать? • Уменьшение токсичности ХТ • Уменьшение интенсивности ХТ • Удлинение времени между курсами ХТ • Стимуляция клеток предшественников гемопоэза • Стимуляция созревания клеток • Назначение антибиотиков

Профилактика ФН Колониестимулирующие факторы роста (липэг- / эмпэг- / пэгфилграстим, Г-КСФ и ГМ-КСФ) Отличие липэгфилгратсима, эмпэгфилграстима, пэгфилграстима от Г-КСФ и ГМ-КСФ: липэг- / эмпэг- / пэгфилграстим – это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз на 1 курс химиотерапии.

Эффективность филграстима Исследование J. Crawford и соавт. (n=199) 010203040 5060 708090 Филграстим Плацебо

Первые результаты Метаанализ первых 8 рандомизированных клинических исследований с использованием Г-КСФ у 1144 пациентов подтвердил достоверное снижение риска развития ФН (ОР=0, 38, p<0, 0001) и инфекций (ОР=0, 51, p<0, 001), сокращение периода восстановления числа нейтрофилов (ОР 0, 32; 95% ДИ 0, 23– 0, 46; p<0, 00001) и времени пребывания в стационаре (ОР 0, 63; 95% ДИ 0, 49– 0, 82; p=0, 0006) Lyman G. H. , Kuderer N. M. , Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving doseintensive cancer chemotherapy: a meta-analysis // Am. J. Med. 2002. Vol. 112. P. 406– 411.

Результаты анализа эффективности Lipegfilgrastim For Reduction Of Chemotherapy-Induced Neutropenia Related Events: A Meta-Analysis Bond, TC et al. Value in Health , Volume 18 , Issue 7 ,

Результаты анализа затрат на профилактику и лечение фебрильной нейтропении на 1 человека за 1 год. МНН Затраты на Г-КСФ, Затраты на лечение Затраты на купирование Сумма затрат руб фебрильной нейтропении, руб. побочные явления, руб. Липэгфилгр астим 197 044 14 273 167 211 484 Пэгфилграст им 270 284 43 922 780 314 986 Филграстим (11 дней) 182 646 67 364 14 609 264 620 Ленограсти м (11 дней) 628 164 59 666 2 968 690 798 ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ГРАНУЛОЦИТАРНЫХ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В УСЛОВИЯХ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Куликов А. Ю. Угрехелидзе Д. Т. , Ларионова В. Б. , Снеговой А. В. ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Российский Онкологический Научный Центр им. Н. Н. Блохина, г. Москва

Показания для первичной профилатки ФН КСФ 1. Режимы химиотерапии, сопровождающихся риском развития ФН ≥ 20 %; 2. Ситуации, сопровождающиеся высоким риском развития ФН: • . у пациентов с низким резервом костного мозга (абсолютное число нейтро- филов < 1, 5 × 109 / L), то есть при облучении более 20 % костного мозга; • . у пациентов с вирусом иммунодефицита; • . у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, которым назначена химиотерапия с целью излечения (циклофосфамид / докосрубицин / винкристин / преднизолон) [CHOP], или у пациентов с агрессивным течением неходжкинской лимфомы, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии; • . для предупреждения редукции дозы цитостатиков, негативно влияющей на выживаемость больного

Химиотерапевтические режимы, характеризующиеся риском развития фебрильной нейтропении ≥ 20%

Алгоритм назначения Г-КСФ согласно рекомендциям

Лечение ФН • Немедленное назначение антибиотиков при лихорадке или очагах инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования • Применение на первом этапе антибактериальных препаратов, проявляющих активность в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку • Назначение на первом этапе наиболее активных антибиотиков • Введение антибактериальных препаратов внутривенно • Модификация антибактериальной терапии согласно результатам микробиологического исследования Эмпирическая антибактериальная терапия

Критерии отмены антибактериальных средств

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения (обычно 120 г / л), обусловленное как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Частота развития анемии во время химио- или лучевой терапии составляет 54 % (слабая степень – 39 %, средняя – 14 % и тяжелая – 1 %). Снеговой А. В. , Aapro M. , Гладков О. А. , Кононенко И. Б. , Копп М. В. , Королева И. А. и соавт. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ // Злокачественные опухоли. – 2016. – № 4. Спецвыпуск 2. – С. 368–

Причины анемии • недостаток железа и витаминов (чаще всего); • наличие опухоли (инфильтрация костного мозга, кровотечение, гиперспленизм, анемия хронических заболеваний); • лечение (обширная лучевая терапия, индуцированная химиотерапией и другими противоопухолевыми препаратами костномозговая и почечная токсичность, индуцированный препаратами гемолиз); • заболевания (гемоглобинопатии, заболевания почек и др. )

Лечение АЗН Переливание эритромассы: • Острые состояния • Коррегирован иежизнеугрож ающих симптомов Препараты желазе: • Энтеральные ? ? • Парентеральн ые Эритропоэз-ст имулирующие препараты: • Эритропоэтин Альфа/Бета/Те та

Алгоритм лечения анемии у онкологических больных (рекомендации RUSSCO)

Дозы и модификация доз препаратов эритропоэтинов у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию

Тромбоцитопения – результат угнетения мегакариоцитарного ростка вследствие химиотерапии. Для предупреждения угрожающего жизни кровотечения необходимо поддерживать количество тромбоцитов в крови на уровне не ниже 20 х10^9/л

Коррекция тромбоцитопении Переливание тромбоконцентрата (Инструкция по переливанию крови и ее компонентов, утвержденная Министерством Здравоохранения СССР. М. , 1988 г. ) Другой терапии при тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков, до сих пор не разработано. Недостатки: пирогенные реакции, сенсибилизация, инфекционные осложнения(ВИЧ, гепатиты В и С), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, реакция трансплантат-против-хозяина, стоимость.

Ромиплостим • Индуктор тромбопоэза • Показания к применению — идиопатическая тромбоцитарная пурпура • Для амегакариоциарной тромбоцитопении после химиотерапии используется в качестве экспериментального препарата • Единичные исследования

Кардиологические осложнения

Кардиотоксичность -термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой (ССС), на фоне лекарственной терапии онкологических больных. Кардиотоксичность может развиваться во время лечения или после его окончания.

Кардиоваскулярные побочные эффектыпротивоопухолевойхимотерапии

Виды кардиотоксичности I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов. Таким воздействием обладают антрациклины. Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной дозы II тип – обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы

ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ I тип II тип • высокая кумулятивная доза; • внутривенное болюсное введение препарата; • высокая разовая доза; • совместное использование других кардиотоксичных препаратов (циклофосфамид, трастузумаб, паклитаксел и др. ); • предшествующая лучевая терапия; • женский пол; • возраст менее 15 и более 65 лет; • имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания (особенно АГ и ИБС, ДЛЖ); • повышенный вес; • повышение уровня биомаркеров (тропонин) во время или после лечения антрациклинами. • предшествующая / одновременная терапия антрациклинами; • фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 55 %; • имеющиеся ССЗ (особенно АГ и ИБС); • возраст старше 50 лет; • индекс массы тела более 25 кг / м 2.

Важность раннего выявления кардиотоксичности • По данным Rickard J с соавт. , кардиомиопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и имеет менее 50% выживаемости в течение 2‑х лет. • После манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз у пациента ухудшается. • Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и/или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000 Apr 13; 342 (15): 1077– 84. • Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M et al. Adjuvant trastuzumab in HER 2 ‑ positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 Oct 6; 365 (14): 1273  – 83.

Профилактика и лечение кардиотоксичности

Алгоритм диагностики и лечения дисфункции ЛЖ на фоне терапии антрациклинами (рекомендации ESMO)

Алгоритм ведения пациентов на фоне терапии трастузумабом (рекомендации ESMO)

Заключение • Гематологические и кардиологические осложнения являются неблагоприятными прогностическими факторами выживаемости пациентов • Первичная профилактика КСФ должна проводиться пациентам с риском развития ФН ≥ 20% • Наиболее целесообразно проводить первичную профилактику ФН липэгфилграстимом для длинных курсов химиотерапии и филграстимом для коротких курсов ХТ • Лечение ФН должно проводится антибактериальными препаратами с грам- активностью эмпирически, а также руководствуясь ретроспективными микробиологическими анализами в конкретном лечебном учреждении • Для лечения анемении необходимо использовать эритропоэзстимулирующие препараты • Лечение тромбоцитопении проводится тромбоцитарным концентратом • Достоверных данных, подтверждающих первичную профилактику кардиотоксичности каким-либо препаратом, нет • Для ранней диагностики и снижения кардиотоксичности необходимо придерживаться клиническим рекомендациям

Благодарю за внимание!