ФРАГИЛЬНЫЕ САЙТЫ ХРОМОСОМ Фрагильные сайты хромосом специфичнеские

ФРАГИЛЬНЫЕ САЙТЫ ХРОМОСОМ

Фрагильные сайты хромосом специфичнеские локусы, где очень часто наблюдаются разрывы или пробелы (гэпы). 3 p 16 q www. annualreviews. org

Синдром фрагильной Х хромосомы

Фрагильные сайты Классификация: По частоте встречаемости в популяции Редкие Обычные По способу индукции Форма записи: FRA №хромосомы буквенное обозначение FRA 16 D

Редкие фрагильные сайты Частота встречаемости 1/40 – 1/1000 Наблюдаются во всех клетках. Максимальный размер – 6000 н. п. Расположены в некодирующих участках Большинство не имеет фенотипического проявления (кроме FRAXA, FRAXЕ та FRA 12 А) Структура – тандемные повторы

Редкие фрагильные сайты

Причины ломкости Образование двух- и четирехнитчатых шпилек во время репликации

Причины ломкости

Причины ломкости

Причины ломкости Слабое сродство к гистонам FRAXA (CGG)n n>50 Дистамицин А (33 н. п. AT богатый)n FRA 16 B

Обычные фрагильные сайты Частота встречаемости - 100% Наблюдаются в 10 % клеток. Максимальный размер – 4, 1 м. н. п. Могут вмещать 1 или несколько генов Принимают участие в хромосомных перестройках при онкологических заболеваниях Структура – сложная, не содержат долгих тандемных повторов

Обычные фрагильные сайты

Обычные фрагильные сайты www. annualreviews. org

FRA 3 B Размер – 4, 1 м. н. п Содержит ген-cупрессор опухолей FHIT Размер гена – 1, 5 м. н. п. , 10 экзонов, транскрипт 1, 1 т. н. Функция белка – диаденозинтрифосфатгидролаза

FRA 16 D Размер – 1, 2 м. н. п Содержит ген-cупрессор опухолей WWOX Размер гена – 1 м. н. п. , транскрипт 1, 2 т. н. Функция белка – неизвестна, обладает редуктазной активностью

Обычные фрагильные сайты человека и их ортологи у мыши

Причины ломкости Находятся в регионах, которые поздно реплицируются Наблюдается аллельная асинхрония Много «гибких» участков ДНК (flexibility clusters) Нарушения регуляции клеточного цикла LINE 1 ретропозоны

АТ – богатый “гибкий” участок сайта FRA 7 E

Гипотетическй механизм ломкости обычных FRA сайтов Задержка ДНК полимеразы Остановка в S-фазе, активация репарации Длинные участки однонитевой ДНК Хеликаза

Гипотетическй механизм ломкости обычных FRA сайтов Репарация и восстановление репликации Нарушения клеточного цикла, недорепликация Однонитевой разрыв Двунитевой разрыв

Поломки гена FHIT, которые индуцируются канцерогенами 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 Потеря 1 -го аллеля 10 3 2 1 Потеря 2 -го аллеля 2 1

Роль LINE в нестабильности обычных FRA сайтов

Роль LINE в нестабильности обычных FRA сайтов

Роль LINE в нестабильности обычных FRA сайтов