Фармакотерапия, основанная на доказательствах Талидомидовая трагедия 1954г. –

Фармакотерапия, основанная на доказательствах

Талидомидовая трагедия 1954г. – разработка препарата талидомида 1959г. – письма в адрес компании о развитии периферических невритов 1961г. – самое продаваемое седативное средство в Германии 1962г. – рождение 10000 детей с фокомелией 1968г. – начало судебного процесса 1998г. – талидомид зарегистрирован в США как препарат для лечения подагры (Элисон Леппер) – британская художница

Термин Доказательная медицина был предложен группой канадских учёных из Университета Мак-Мастера (1990).

24 апреля 1998 года на V национальном конгрессе «Человек и лекарство» состоялась презентация Московского центра доказательной медицины и фармакотерапии при факультете фундаментальной медицины МГУ (декан профессор О.С. Медведев, директор центра). Центр – независимая экспертная организация, цель которой внести вклад в реформирование медицины и системы здравоохранения в России путем повышения качества медицинского образования, внедрение современных информационных технологий и оптимизации фармакотерапии на основе принципов доказательной медицины.

Доказательная медицина позволяет проводить терапию более рациональную (выбор препарата с доказательной эффективностью и безопасностью для больного) и несмотря на высокую стоимость, она может оказаться экономически более выгодной для больного и врача. Основным достижением медицины, основанной на доказательствах, стало создание унифицированной системы жестких требований к методологии изучения новых ЛС, которая обеспечивает безопасность субъекта исследования и позволяет получить максимально достоверную информацию о действии, переносимости и безопасности изучаемого ЛП.

Система требований изложена в рекомендациях «Качественная клиническая практика» («Good Clinical Practice» - GCP) Процесс создания высокоэффективного, безопасного, конкурентоспособного средства занимает от 12 до 20 лет. Только одно из 10000 синтезированных соединений становится лекарственным препаратом, поступающим в клиническую практику.

В требованиях «Качественной клинической практики» четко разграничены обязанности участников клинического исследования: спонсора (часто производитель – фармацевтическая фирма) и исследователя. Разработаны все этапы проведения исследования и рабочие процедуры, выполняемые исследователями и спонсором. Юридические вопросы клинического исследования решаются в соответствии с существующим законодательством.

Всестороннее клиническое исследование новых ЛС (человек субъект исследования) осуществляется в 4 фазы (этапа):

Фаза I – изучение действия новых ЛС на организм человека Исследуется фармакокинетика активного ве-щества в организме человека, его влияние на органы и системы для установления степени безопасности вещества, диапазоны перено-симости доз человеком. Субъектами исследования являются здоровые мужчины – добровольцы 20-80 лет. В исключительных случаях исследуют потен-циально специфически действующие вещества на больных соответствующей патологией (рак, СПИД, эпилепсия и др.)

Фаза I – изучение действия новых ЛС на организм человека Исследования должны проводиться только в отделениях клинической фармакологии, осна-щенных оборудованием, необходимым для проведения реанимации. Разрешение дается официальным органом здравоохранения лицу, имеющему квалифи-кацию клинического фармаколога и опыт работы в отделении. Чаще исследования проводятся как открытые или простым слепым методом с участием 20-50 добровольцев.

Фаза II – клиническое исследование с участием больных Цель: Установление эффективности и безопасности нового ЛС при заболевании, для лечения которого оно предназначается. Это пробное исследование проводится для изучения фармакокинетики, фармакодинамики препарата при использовании разных доз. Определяется минимальная эффективная доза, режим дозирования.

Фаза II – клиническое исследование с участием больных Цель: Продолжительность исследования на этом этапе 1-2 года. В исследовании участвуют сотни больных ; оно организуется простым или двойным слепым методом Продолжительность применения ЛС больным невелика Об эффективности судят по улучшению качества жизни больного и снижению осложнений данного заболевания.

Фаза III – широкое контролиру-емое терапевтическое исследова-ние с соблюдением всех требова-ний качественной клинической практики, с рандомизацией больных для групп сравнения.

Участвуют сотни или тысячи больных Продолжительность лечения до 6 мес. или больше. Исследования проводятся с использованием «плацебо» или другого средства, ранее хорошо изученного, применяемого для лечения конкретной патологии Исследование проводится двойным слепым методом

Цель: Получение боле полного представления об эффективности вещества и его безопасности, в том числе и у больных со сниженной функцией органов элиминации – печени и почек. Изучается взаимодействие нового ЛС и других препаратов, которые используются больным для комбинированно терапии в сочетании с новым препаратом. В широких многоцентровых исследованиях изучаются разные дозы препаратов. Структура исследования, последовательность процедур, критерии включения и исключения больных в исследование определяется главной целью, которая учитывается при планировании и разработке «Протокола».

Фаза IV – постлицензионное (макретинговое) исследование Участвуют в исследовании десятки тысяч больных, получающих лечение под контролем специалистов. Производится сбор данных о переносимости и безопасности нового ЛС при длительном применении; выявляются редкие нежелательные явления и побочные эффекты Продолжается изучение эффективности и безопасности ЛС в новых группах больных, имеющих разный возраст, сопутствующие заболевания, могут быть разные этнические группы. Клинические исследования могут быть открытыми или «слепыми» с использованием двойного «слепого» контроля. Они могут быть многоцентровыми или в одном центре.

Фаза IV – постлицензионное (макретинговое) исследование Конечная цель может быть в виде достижения конкретного эффекта (нормализация сна, устранение инфекции) так и регистрация других эффектов (уменьшение содержания липидов в крови, снижение уровня гипергликемии, снижение АД). Тщательно разработанный план клинического исследования с детальным описанием всех рабочих процедур для каждого участника клинического исследования носит название «Протокол». Квалифицированно подготовленный «Протокол» является этически выдержанным руководством для проведения терапевтического эксперимента.

Фаза IV – постлицензионное (макретинговое) исследование После завершения работы исследователи предоставляют материалы спонсору, анализ которых может дать статистически достоверные данные, позволяющие решить следующие вопросы: Является ли новое средство клинически ценным; Для какой группы больных оно может быть рекомендовано Каков оптимальный способ дозирования и режим применения препарата Каковы потенциальные возможности и риск лечения с использованием нового препарата.

Схема клинического исследования (дизайн «Протокола») зависит от типа ЛС, характера заболевания, для которого предназначено ЛС, продолжительности лечения и конечного результата, ожидаемого при использовании препарата. Исследование может проводиться в двух группах больных с разным режимом лечения в сопоставляемых группах больных.

Схема клинического исследования (дизайн «Протокола») Квалификация специалистов, разрабатывающих протокол, позволяет избежать недостатков в его дизайне, затрудняющих анализ данных , представляемых по завершении исследования. Имеется практика предварительной экспертизы «Протокола» для определения соответствия той цели, которую преследует спонсор. Экспертиза проводится органами контрольно-разрешительной системы, где работают эксперты разных профилей, чтобы избежать ошибок в формировании и проведении клинических исследований.

Фармакотерапия, основанная на доказатель-ствах, обеспечивает наиболее эффективное и экономное лечение, основанное на лучших доступных данных. Этот раздел медицины предполагает поиск, сравнение, обобщение и распространение полученных доказательств с целью их использования на пользу больных. В настоящее время изучается 40000 биомеди-цинских журналов, публикующих примерно более 2-х миллионов статей ежегодно. Практические врачи и руководители здраво-охранения остро нуждаются в критической оценке огромной информации.

Для врачей основными источниками информации о новых препаратах и новых лекарственных формах являются: Оригинальные журнальные статьи Обзоры Монографии Коммерческая реклама Практические рекомендации по применению препаратов

Все эти источники доступны врачу, но в них часто встречаются неточности и ошибки. Наиболее важны и достоверны для врача публикации – журнальные научные статьи. Изданий много, а время врача ограничено, поэтому следует учитывать стратегию поиска нужного материала

С чего начинать? заглавие если оно хорошо составлено, отражает суть статьи, то сразу определите относится ли статья к сфере ваших профессиональных интересов; если нет, надо искать другую. список авторов (могут быть имена известные по другим публикациям) При интересном заглавии и неизвестных авторах – надо просмотреть реферат реферат (введен с 60-х годов) несет информацию, но не следует переоценивать, так как нельзя оценить достоверность данных, но можно выявить представляют ли интерес выводы.

Если в статье нет реферата, то надо в конце статьи просмотреть выводы и заключение – они заменяют реферат. При чтении статьи следует обратить внимание на контингент больных и назначение вашего и описанного в статье лечебного учреждения (это поможет избежать ошибки при экстраполяции результатов исследования на своих пациентов) методы исследования: использовалось ли рандомизированное распределение пациентов по видам лечения и в группу контроля, использование «плацебо» или «плацебо» был известный препарат. Обратить внимание на структуру исследования. Поперечное или одномоментное исследование, т.е. наблюдение за развитием болезни позволяет получить верные представления о скоротечных инфекциях и результатах лечения.

В ХХ веке объектом исследования стали хронические и неинфекционные заболевания. Длительность и течения сравнима с длительностью творческой жизни врача Поэтому простое наблюдение может привести к ошибке. Главное средство против ошибок – организация продольных исследований

Длительность наблюдения зависит от задачи исследования: Тератогенное действие на плод – требует наблюдения весь период беременности Эффективность противогриппозного средства можно оценивать в течение 10 дней. Результаты выживаемости больных при применении противоаритмических средств можно оценить после 5 – 10 лет наблюдения

Существуют и другие методы исследования Проспективные исследования Сложные популяционные (когортные) исследования Продольное исследование может быть ретроспективным Возможна организация исследования типа «случай – контроль». Такие исследования просты и дешевы, но не рассматриваются как доказательные.

Для каждой структуры исследования сформировались требования к его проведению, подготовке; разработаны стандарты качества, обработки и представления данных.

Читая статью надо уяснить для себя структуру исследования, т.к. от этого зависит главное – доказательность результатов. Общепринято мнение, что врачи в среднем читают научную литературу около 2-х часов в неделю;

Объем литературы возрастает в год на 6% (т.е. количество публикаций удваивается за 10-15 лет). Резерв времени для чтения не увеличивается. Средством экономии времени следует считать чтение обзоров, в которых суммируются и обобщаются данные оригинальных публикаций по изучаемому вопросу. Однако и обзоры следует читать выборочно и критично. Не научно проведенный обзор литературы может привести к неверным выводам.

Рекомендации НИР, которые помогут решить, стоит ли читать обзор и можно ли верить выводам: Ясно ли поставлены задачи и указаны методы? Если нет – можно не читать. Важно знать методы и критерии отбора публикаций для обзора Были ли тщательно и полно отобраны оригинальные публикации (часто не берутся во внимание отрицательные результаты исследований) В обзоре должна быть информация о стратеги поиска: какие библиографические базы использовались, какие ключевые слова, должны быть указаны все ссылки на другие источники в использованных статьях. Учитывать принцип отбора данных:

Обратить внимание на 3 главных момента Популяция Вмешательство (характер применения ЛС) Результат (исход) – каким методом оценивали. Нельзя сравнивать эффективность АГС у больных с тяжелой формой ГБ и у больных с эссенциальной гипертонией средней тяжести.

При анализе вопросов о применении ЛС необходимо проверить: Были больные отобраны случайно или рандомизированно Был применен «двойной слепой» метод Отслежены ли все результаты – исходы

Т.о. обзор литературы позволяет крити-чески оценить объективность сделанных в обзоре выводов и рекомендаций.

Рекламная информация: Следует осторожно относиться к рекламе в оценке ЛС : Рекламные проспекты рассчитаны на психологическое воздействие (подсолнечное масло без холестерина) Реклама создает психологический образ лекарства Высококлассный дизайн (образцы картинок, рисунков, графиков) Реклама для врача должны быть подробной, но врач должен читать научную литературу. Недостаток рекламы – неполная информация и сознательная перестановка акцентов.

При оценке информации необходимо обращать внимание на сравнение с другими препаратами, эффективность которых дока-зана, с отметкой о преимуществах. Должны быть данные о биодоступности при разных условиях применения, о применении у больных разных групп (дети, больные с почечной недостаточностью) особенно для веществ с малой широтой действия, для инъекционных форм введения, кумулирующих. Должны быть информация о частоте осложнений, о взаимодействии с другими ЛС и отмечены противопоказания.

Информация в Интернете для оценки ее объективности должна иметь: Фамилии авторов и соавторов с указанием учреждений, где они работают. Ссылки на источники информации Представлена система спонсорства и фондов Дата помещения информации.

Уровни доказательности В начале 1990-х годов предложена рейтинговая система оценки клинических исследований, где с возрастанием порядкового номера доказательности, качество клинических исследовний снижается. Уровни принято обозначать римскими цифрами (I, IIA,IIB,III) или буквами латинского алфавита (А,В,С). Класс (уровень) I (A) большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований. Класс (уровень) II (B) небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных. Класс (уровень) III (C) нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов. Класс (уровень) IV (D) выработка группой экспертов консенсуса по определённой проблеме

Спасибо за внимание!