Скачать презентацию Эпигенетические модификации генома человека Генетика предполагает а эпигенетика Скачать презентацию Эпигенетические модификации генома человека Генетика предполагает а эпигенетика

Эпигенетические модификации, импринтинг.ppt

  • Количество слайдов: 63

Эпигенетические модификации генома человека «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает» . P. Medawar & J. Эпигенетические модификации генома человека «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает» . P. Medawar & J. Medawar

Центральная догма молекулярной биологии: ДНК ------ РНК ------- БЕЛОК Генотип--------фенотип ДНК ответственна за хранение, Центральная догма молекулярной биологии: ДНК ------ РНК ------- БЕЛОК Генотип--------фенотип ДНК ответственна за хранение, передачу и реализацию наследственной информации

Доимплантационное развитие человека День 1. Стадия зиготы День 2. Эмбрион в стадии дробления 4 Доимплантационное развитие человека День 1. Стадия зиготы День 2. Эмбрион в стадии дробления 4 бластомера День 3. Эмбрион на стадии дробления 8 клеток. День 4. Морула. 3 День 5. Бластоциста

 Классификация стволовых клеток человека в соответствии с потенциалом к дифференцировке (Filip et al. Классификация стволовых клеток человека в соответствии с потенциалом к дифференцировке (Filip et al. , 2004) Типы стволовых клеток человека Способность к дифференцировке Тотипотентные клетки Все эмбриональные и экстраэмбриональные ткани • Оплодотворённый ооцит • Бластомеры 2 – 8 клеточной стадии. Все типы клеток эмбриона • Эмбриональные стволовые клетки • Первичные половые клетки • Клетки эмбриональных карцином Плюрипотентные клетки Пролиферирующие клетки дифференцированных тканей взрослого организма Мульти потентные Способны дифференцироваться в нескольких направлениях. Уни потентные Способны дифференцироваться только в одном направлении. Стволовые клетки в организме человека • • Гемопоэтические Мышечные Нервной ткани Кожи Эндотелия Кишечника Миокарда Мезенхимные стволовые клетки • Волосяного фолликула • Семенников • Яичников

Разные судьбы, функции, морфология, «способности» клеток при одинаковом генотипе Разные судьбы, функции, морфология, «способности» клеток при одинаковом генотипе

Предмет эпигенетики «Исследование причинных взаимодействий между генами и их продуктами, приводящих к формированию фенотипа» Предмет эпигенетики «Исследование причинных взаимодействий между генами и их продуктами, приводящих к формированию фенотипа» (Waddington, 1942). Генотип + эпигенотип = фенотип Конрад Уоддингтон (1905 -1975) Классическая генетика и генетика развития: Изучение связи между изменчивостью генотипа и фенотипа в онтогенезе. Эпигенетика в дополнение к генетике: «исследует явления, при которых генетическая изменчивость не ведет к изменениям фенотипа, а фенотипическая изменчивость, в свою очередь, не всегда может быть объяснена нарушениями генотипа» (Jablonka, Lamb, 2002).

Эпигенетическое наследование В более общем смысле, предметом эпигенетики являются явления, связанные с развитием различных Эпигенетическое наследование В более общем смысле, предметом эпигенетики являются явления, связанные с развитием различных фенотипов клеток или организмов на основе одного генотипа. В более узком смысле эпигенетика – раздел генетики, который изучает наследуемые изменения активности генов во время развития организма или деления клеток. Эпигенетическое наследование – наследование паттерна экспрессии генов.

Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих структурных изменений в его нуклеотидной последовательности. Эпигенетические явления: импринтинг, эффект положения, особенности структурно-функциональной организации хроматина определенных хромосомных локусов, влияющие на экспрессию генов, интерференция РНК.

ДВА ВИДА ИНФОРМАЦИИ В ГЕНОМЕ Генетическая – закодированная в ДНК программа создания живого организма ДВА ВИДА ИНФОРМАЦИИ В ГЕНОМЕ Генетическая – закодированная в ДНК программа создания живого организма Эпигенетическая (динамическая) – как, где и когда должна быть реализована генетическая информация. Каждый вид информации обеспечен своими системами: Кодирования Хранения Передачи

Молекулярные основы Метилирование ДНК эпигенетики Модификации гистонов Эпигеном - это совокупность всех эпигенетических маркеров, Молекулярные основы Метилирование ДНК эпигенетики Модификации гистонов Эпигеном - это совокупность всех эпигенетических маркеров, обусловливающих паттерн экспрессию генов в данной клетке.

Изменения генетические • Необратимы (мутации) • Изменения первичной структуры ДНК • Стабильно наследуемые эпигенетические Изменения генетические • Необратимы (мутации) • Изменения первичной структуры ДНК • Стабильно наследуемые эпигенетические • Обратимы • Не затрагивают изменений первичной структуры ДНК • Бывают долговременные и кратковременные

Посттрансляционные модификации гистонов Посттрансляционные модификации гистонов

Гистоны Н 2 А, Н 2 В, Н 3 и Н 4 формируют октамерные Гистоны Н 2 А, Н 2 В, Н 3 и Н 4 формируют октамерные структуры, вокруг которых закручивается нить ДНК, образуя таким образом нуклеосомы

Структура нуклеосомы Аминокислотые остатки гистонов могут подвергаться посттрансляционным модификациям: ацетилированию, фосфорилированию, метилированию. Модификации аминокислотных Структура нуклеосомы Аминокислотые остатки гистонов могут подвергаться посттрансляционным модификациям: ацетилированию, фосфорилированию, метилированию. Модификации аминокислотных остатков гистоновых белков происходят, в основном, в Nтерминальных участках, которые расположены за пределами компактного октамера и подвергаются действию различных клеточных сигналов

В зависимости от типа и сайта модификаций аминокислотных остатков, каждая нуклеосома имеет свой «гистоновый В зависимости от типа и сайта модификаций аминокислотных остатков, каждая нуклеосома имеет свой «гистоновый код» , регулирующий активность транскрипции

Ацетилирование и деацетилирование гистонов • ацетилирование связано с активацией транскрипции • белки, осуществляющие ацетилирование Ацетилирование и деацетилирование гистонов • ацетилирование связано с активацией транскрипции • белки, осуществляющие ацетилирование - гистоновые ацетилтрансферазы (НАТ); донор ацетильной группы – ацетил ко. А • белки, осуществляющие деацетилирование – гистоновые деацетилазы (HDAC) Модель модификации гистонов: ДНК-связывающиеся активаторы привлекают НАТ для ацетилирования нуклеосомных гистонов, а репрессоры привлекают HDAC для деацетилирования гистонов. Эти события приводят к изменению структуры нуклеосом и активации или репрессии транскрипции соответственно.

Эффект ацетилирования – ослабление связи между ДНК и гистонами из-за изменения заряда, в результате Эффект ацетилирования – ослабление связи между ДНК и гистонами из-за изменения заряда, в результате чего хроматин становится доступным для факторов транскрипции Сайты ацетилирования: аминогруппы лизиновых остатков в составе боковой цепи гистона

Фосфорилирование и дефосфорилирование гистонов • фосфорилирование связано с активацией транскрипции • белки, осуществляющие фосфорилирование Фосфорилирование и дефосфорилирование гистонов • фосфорилирование связано с активацией транскрипции • белки, осуществляющие фосфорилирование – протеинкиназами; донор фосфата – АТФ • белки, осуществляющие дефосфорилирование – фосфатазы Сайты фосфорилирования: гидроксильные группы серина, треонина и тирозина. В результате фосфорилирования увеличивается негативный заряд.

Метилирование гистонов Метилируются -Лизин (моно-, ди- и триметилирование) -Агринин (моно- и диметилирование) Метилирование не Метилирование гистонов Метилируются -Лизин (моно-, ди- и триметилирование) -Агринин (моно- и диметилирование) Метилирование не приводит к изменению заряда модифицируемого остатка Эффекты метилирования в зависимости от сайта модификации и количества метильных групп: -Репрессия транскрипции -Активация транскрипции Регуляция транскрипции через молекулы-эффекторы

Метилирование лизинов Осуществляют лизиновые метилтрансферазы - НКМТ SET-домен Донор метильной группы – S-аденозилметионин (SAM) Метилирование лизинов Осуществляют лизиновые метилтрансферазы - НКМТ SET-домен Донор метильной группы – S-аденозилметионин (SAM) 6 наиболее хорошо описанных сайтов метилирования: на гистоне Н 3 (К 4, К 9, К 27, К 36, К 79) на гистоне Н 4 (К 20) Деметлирование лизинов LSD 1 удаляет метильные группы с Н 3 К 4 JHDM 1 – H 3 K 36 me 1 и me 2, JHDM 2 A – H 3 K 9 m 1 и me 2, JHDM 3 A – H 3 K 36 me 3, JMJD 2 A – H 3 K 9 me 3.

Роль модификаций в регуляции транскрипции Модификации Группа 1 ацетилирование фосфорилирование метилирование Группа 2 убиквитинирование Роль модификаций в регуляции транскрипции Модификации Группа 1 ацетилирование фосфорилирование метилирование Группа 2 убиквитинирование сумоилирование Роль в транскрипции активация репрессия Сайты модифицирования Н 3 (К 9, К 14, К 18, К 56) Н 4 (К 5, К 8, К 12, К 16) Н 2 А (? ) Н 2 В (К 6, К 7, К 16, К 17) Н 3 (S 10) Н 3 (К 4, К 36, К 79) Н 3 (К 9, К 27) Н 4 (К 20) Н 2 В (К 123) Н 2 А (К 119) Н 3 (? ) Н 4 (К 5, К 8, К 12, К 16) Н 2 А (К 126)

Метилирование ДНК и связанные с ним процессы Метилирование ДНК и связанные с ним процессы

Молекулярные основы эпигенетики H H N CH 3 4 3 5 6 N 1 Молекулярные основы эпигенетики H H N CH 3 4 3 5 6 N 1 Б. Ф. Ванюшин Впервые определил природу метилируемых последовательностей ДНК у разных видов организмов (1959 г. ) N 2 O Robin Holliday Обосновал роль метилирования ДНК в регуляции работы гена. Предложил термин «эпимутация» (1987 г. )

Схема метилирования и деметилирования цитозина Деметилирование ? Схема метилирования и деметилирования цитозина Деметилирование ?

Репрессия транскрипции посредством метилирования ДНК Репрессия транскрипции посредством метилирования ДНК

Взаимосвязь между метилированием цитозина в молекуле ДНК и ацетилированием гистонов Взаимосвязь между метилированием цитозина в молекуле ДНК и ацетилированием гистонов

Механизмы инактивации гена в результате метилирования промоторной области 1. Метильные группы нарушают ДНК-белковые взаимодействия, Механизмы инактивации гена в результате метилирования промоторной области 1. Метильные группы нарушают ДНК-белковые взаимодействия, выступая в большую бороздку ДНК и препятствуя связыванию специфических транскрипционных факторов. 2. Метилированные районы ДНК специфически связывают транскрипционные репрессоры. 3. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина.

Метилирование ДНК в клетке контролирует все (!) генетические процессы, в том числе такие как Метилирование ДНК в клетке контролирует все (!) генетические процессы, в том числе такие как : Транскрипция (клеточная дифференцировка) Репликация Рекомбинация Репарация Транспозиция генов Инактивация Х-хромосомы (половая дифференцировка)

Биологическая специфичность метилирования ДНК: • • • Видовая (штаммовая) Тканевая (клеточная) Органоидная (ядро, митохондрии, Биологическая специфичность метилирования ДНК: • • • Видовая (штаммовая) Тканевая (клеточная) Органоидная (ядро, митохондрии, пластиды) Внутримолекулярная (островки метилирования, повторы) Возрастная Метилирование ДНК у растений и животных регулируется (контролируется) гормонами: у растений - фитогормоны (ауксины и др. ), у животных - кортикостероидные гормоны (гидрокортизон) и др. Резкое искажение метилирования ДНК: • отсутствие метильных доноров (рак, гепатома) • суперметилирование ДНК РАК • полное выключение (knockout) ДНК-метилазного гена остановка развития, апоптоз, смерть (без метилирования ДНК жизни нет!)

Метилирование ДНК изменяется: - при грибковых инфекциях у растений (вилт хлопчатника); - при прорастании Метилирование ДНК изменяется: - при грибковых инфекциях у растений (вилт хлопчатника); - при прорастании семян и в связи с градиентом цветения - в нейронах при формировании памяти (метилирование ДНК мозга как показатель участия генома в механизмах индивидуально приобретенной памяти) - под воздействием гормонов и антиоксидантов (контролируется гормонально, блокирует связывание ДНК с гидрокортизон-рецепторными комплексами) Активирование генов путем уменьшения статуса их метилирования Природное: - репликация ДНК - выстригание остатков m 5 C c репарацией цепей - прямое деметилирование остатков m 5 C. Искусственное: - условия недостаточности метильных групп - ингибиторы ДНК-метилаз (SAH, 5 -азацитидин)

Семейства ДНК-метилтрансфераз (ДНК-метилаз) млекопитающих: DNMT 1 – поддержание метилирования В гаметогенезе изоформы: DNMT 1 Семейства ДНК-метилтрансфераз (ДНК-метилаз) млекопитающих: DNMT 1 – поддержание метилирования В гаметогенезе изоформы: DNMT 1 o DNMTp DNMT 2 – РНК-метилазная активность (может специфично метилировать цитозин в 38 положении антикодоновой петли т. РНК аспарагина); связь между метаболическими процессами и репрограммированием метилирования ДНК SAM – донор метильной группы DNMT 3 – метилирование de novo, регуляторные функции при метилировании DNMT 3 a DNMT 3 b DNMT 3 L

De novo метилирование ДНК и сохранение характера метилирования ДНК Высокометилированые последовательности: • Сателлитная ДНК De novo метилирование ДНК и сохранение характера метилирования ДНК Высокометилированые последовательности: • Сателлитная ДНК • Повторяющиеся элементы (в т. ч. транспозоны и их инертные формы) • Уникальная межгенная ДНК • Экзоны генов

Cp. G – островки -неметилированные участки длиной 1 kb - в 5`-концах 60% промоторов Cp. G – островки -неметилированные участки длиной 1 kb - в 5`-концах 60% промоторов активных генов Что защищает их от метилирования? - они защищены белками - постоянная работа деметилаз - нетипичный состав оснований

Деметилирование – удаление метильных групп из ДНК Пассивное деметилирование – реализуется после репликации ДНК, Деметилирование – удаление метильных групп из ДНК Пассивное деметилирование – реализуется после репликации ДНК, за счет отсутствия метилазной активности. Новосинтезированная нить ДНК не метилируется по образцу старой, и образуется полуметилированная (гемиметилированная) ДНК. Активное деметилирование – задействована ферментативная система, превращающая 5 -метилцитозин в цитозин независимо от репликации Долгое время механизм и ферменты, вовлеченные в процесс активного деметилирования ДНК оставались неизвестными!

Активное деметилирование ДНК 5 -гидроксиметилцитозин – гидроксильная форма 5 -метилцитозина может быть промежуточным соединением Активное деметилирование ДНК 5 -гидроксиметилцитозин – гидроксильная форма 5 -метилцитозина может быть промежуточным соединением в процессе активного деметилирования (Tahiliani et al. , 2009; Ito et al. , 2010). 5 -гидроксиметилцитозин описан у млекопитающих в начале 1970 -х (Penn et al. , 1972). 2009 год: 5 -гидроксиметилцитозин выявлен в клетках: мозга почки легкого сердца в эмбриональных стволовых клетках мыши в клетках He. La в клетках эмбриональной почки (Kriaucionis, Heintz, 2009; Tahiliani et al. , 2009).

Активное деметилирование ДНК В 2009 году у млекопитающих было идентифицировано семейство белков TET (Ten-Eleven-Translocation), Активное деметилирование ДНК В 2009 году у млекопитающих было идентифицировано семейство белков TET (Ten-Eleven-Translocation), гомологичных белкам трипаносомы JBP 1 и JBP 2 – оксидазам метильной группы тимина (Tahiliani et al. , 2009). Оказалось, что все три белка семейства TET – TET 1, TET 2 и TET 3 – могут превращать 5 -метилцитозин в 5 -гидроксиметилцитозин (Ito et al. , 2010).

Деметилирование ДНК с образованием 5 -гидроксиметилцитозина Деметилирование ДНК с образованием 5 -гидроксиметилцитозина

 «В последние годы … установлен особый класс заболеваний человека, обусловленный дефектами структуры и «В последние годы … установлен особый класс заболеваний человека, обусловленный дефектами структуры и модификаций хроматина - так называемые «хроматиновые болезни» . А. С. Назаренко, 2005 г.

Синдром Ретта (OMIM 312750) Частота 1 на 10000 -15000 детей женского пола Впервые описан Синдром Ретта (OMIM 312750) Частота 1 на 10000 -15000 детей женского пола Впервые описан Реттом в 1966 г (Rett, 1966), повторно в 1983 Хогбергом ( Hagberg, 1993). Мутация в гене Me. CP 2 (Me. C binding protein), расположенном на Xq 28 http: //www. mississippichallenge. or g/rettsyndrome. html http: //www. rodim. ru/conference/in dex. php? s=0 b 8265 fee 36 f 1322 b 6 da b 8 dae 8 f 038 a 7&showtopic=83503& pid=4926083&st=765&#entry 49260 83 • регрессия развития • аутизм • стереотипные движения рук http: //swimpig. blogspot. com/200 7_02_01_archive. html

Синдром ICF (OMIM 242860) (Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies syndrome ) Luciani et Синдром ICF (OMIM 242860) (Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies syndrome ) Luciani et al. , 2005 Мутации в гене DNMT 3 B (DNA metiltransferase), расположенном на хромосоме 20 q 11. 2 Синдром ICF (иммунодефицит, хромосомная нестабильность, аномалии лицевого черепа) Гетерохроматиновые районы хромосом 1, 9 и 16 неметелированы, вследствие чего растянуты и имеют ветвистую структуру Впервые синдром описан в 1978 году (Hulten, 1978)

Синдром Коффина – Лоури (OMIM 303600) Мутация гена RSK (ribosomal S 6 kinase), расположенном Синдром Коффина – Лоури (OMIM 303600) Мутация гена RSK (ribosomal S 6 kinase), расположенном на Хp 21. 1 -21. 2 RSK 2 - регулируемая ростовыми факторами серинтреониновая киназа Частота встречаемости 1: 40 000 - 50 000 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/bookshelf/br. fcgi? book=gene&part=cls&rendertype=figure&id=cl s. F 1 Впервые был описан 1966 Коффином (Coffin et al. , 1966), позже Лоури отметил другие характерные особенности в 1972 году (Lowry et al. , 1972). http: //clsf. info/Welcome. htm

Нет сомнений в том, что хроматиновые болезни – отдельный класс патологии человека, а исследования Нет сомнений в том, что хроматиновые болезни – отдельный класс патологии человека, а исследования в данной области помогут не только дополнить его, но и четко понять механизмы, лежащие в основе заболеваний

Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы или генома. Эпигенотип (импринт) - совокупность модификаций, которые по-разному маркируют родительские аллели и обеспечивают моноаллельный характер экспрессии импринтированных генов на хромосомах отцовского или материнского происхождения. Импринтированный ген - ген, который дифференциально экспрессируется в зависимости от материнского или отцовского происхождения. Импринтированные гены в диплоидной клетке млекопитающих обычно экспрессируются только с одного аллеля.

Геномный импринтинг (ГИ) – дифференциальная модификация отцовского и материнского генетического материала в процессе созревания Геномный импринтинг (ГИ) – дифференциальная модификация отцовского и материнского генетического материала в процессе созревания гамет, следствием чего являются различия в экспрессии родительских аллелей как в процессе раннего эмбриогенеза, так и взрослых особей

Характерные черты импринтированных генов 1. Кластеризация Общие черты кластеров: 1) гены распределены на достаточно Характерные черты импринтированных генов 1. Кластеризация Общие черты кластеров: 1) гены распределены на достаточно большом расстоянии; 2) наличие в кластере генов, экспрессирующихся только с отцовской или материнской хромосомы; 3) наличие генов, которые продуцируют нетранслируемую РНК. 2. Консервативность импринтинга Характер импринтинга генов H 19, IGF 2, p 57 KIP и SNRPN идентичен у человека и мыши. 3. Асинхронность репликации ДНК импринтированных генов Импринтированные гены имеют асинхронную репликацию, показанную в кластерах импринтированных генов с использованием гибридизации in situ.

4. Онтогенетическая и тканевая регуляция импринтинга. Kv. LQT 1 экспрессируется с материнского аллеля во 4. Онтогенетическая и тканевая регуляция импринтинга. Kv. LQT 1 экспрессируется с материнского аллеля во всех тканях кроме сердца; E 6 -AP - экспрессируется биаллельно во всех тканях, а в мозге - только с материнского аллеля; IGF 2 имеет отцовскую экспрессию в большинстве тканей, но оба аллеля экспрессируются в определенных структурах в течение развития мозга и в зрелом состоянии. Кроме того, IGF 2 в процессе развития экспрессируется с трех различных промоторов. 5. Импринтированные гены кодируют как белки, так и только РНК. H 19 кодирует РНК, аккумулирующуюся в больших количествах в течение развития фетальных тканей мезодермального и эндодермального происхождения. XIST. Транскрипция гена с инактивированной отцовской Х-хромосомы в экстраэмбриональных тканях заставляет предполагать регуляторную роль импринтированной РНК. IPW, PAR-SN, PAR 1 и PAR 5 экспрессируются с отцовской хромосомы и их продуктом является нетранслируемая РНК.

Частичный пузырный занос Андрогенез (мужской партеногенез) - диплоидный, хромосомы только отцовского происхождения 10 н. Частичный пузырный занос Андрогенез (мужской партеногенез) - диплоидный, хромосомы только отцовского происхождения 10 н. б. Гиногенез (женский партеногенез) диплоидный, хромосомы женского происхождения

Однородительская дисомия (ОРД=UPD) – наличие у потомков в кариотипе фрагментов или целых хромосом одного Однородительская дисомия (ОРД=UPD) – наличие у потомков в кариотипе фрагментов или целых хромосом одного (материнского или отцовского) происхождения 47 типов ОРД -44 типа ОРД по 22 аутосомам материнская (mat) и отцовская (pat) -3 типа по половым хромосомам UPDХmat, UPDXpat, UPDXYpat Гетеродисомия – наследование потомком двух разных гомологов от одного родителя Изодисомия – наследование двух репликационных копий одной из хромосом

Нерасхождение хромосом в мейозе Нерасхождение хромосом в мейозе

Механизмы формирования ОРД Механизмы формирования ОРД

Механизмы формирования ОРД Механизмы формирования ОРД

ОРД по целым хромосомам или их фрагментам выявлены при анализе наследственной патологии и у ОРД по целым хромосомам или их фрагментам выявлены при анализе наследственной патологии и у человека. материнская ОРД по хромосоме 2 => признаки дисэмбриогенеза и отставание в развитии; отцовская ОРД по длинному плечу хромосомы 6(q 23 - q 24) => неонатальный диабет; материнская ОРД по короткому плечу хромосомы 7 (GRB 10) => синдром Сильвера – Рассела; материнская ОРД по хромосоме 14 => гипотония, черепно-лицевые аномалии, акромикрия, сколиоз, задержка физического, моторного и умственного развития; отцовская ОРД по хромосоме 14 => сильная умственная отсталость и скелетномышечные аномалии; материнская ОРД по хромосоме 16 => малый вес при рождении и врожденные аномалии; отцовская ОРД по длинному плечу хромосомы 20 (GNAS 1) => псевдогипопаратироидизм Залетаев Д. В.

Схема локуса 15 q 11 -q 13 Схема локуса 15 q 11 -q 13

Синдром Прадера-Вилли (PWS, OMIM 176270) • описан в 1956 г. • неонатальная гипотония • Синдром Прадера-Вилли (PWS, OMIM 176270) • описан в 1956 г. • неонатальная гипотония • ожирение • умственная отсталость • лицевые дисморфии • гипогонадизм 46 XX или ХУ, 15 р1 : 12000 -15000

Синдром Ангельмана (AS, OMIM 105830) • описан в 1965 г. • умственная отсталость • Синдром Ангельмана (AS, OMIM 105830) • описан в 1965 г. • умственная отсталость • отсутствие речи • нарушения сна • необычный смех • «кукольные» движения 46 XX или XY, 15 р− 1 : 10 000— 20 000

Волны эпигенетического репрограммирования генома млекопитающих ДНК примордиальных половых клеток значительно метилирована; при миграции клеток Волны эпигенетического репрограммирования генома млекопитающих ДНК примордиальных половых клеток значительно метилирована; при миграции клеток в недифференцированные гонады в них наблюдается резкое деметилирование; реметилирование (метилирование de novo) ДНК половых клеток происходит на поздних стадиях созревания. После оплодотворения уровень метилирования остается высоким в импринтированных генах, но резко снижается в неимпринтипрованных отцовских и материнских генах. К стадии бластоцисты уровень метилирования ДНК повышается.

Метилирование ДНК и факторы внешней среды Метаболизм SAM – донора метильной группы При дефиците Метилирование ДНК и факторы внешней среды Метаболизм SAM – донора метильной группы При дефиците фолиевой кислоты повышен риск возникновения дефектов нервной трубки у плода Причина: снижение уровня метилирования ДНК

Метилирование ДНК и факторы внешней среды Доказано влияние на метилирование ДНК металлов – никеля, Метилирование ДНК и факторы внешней среды Доказано влияние на метилирование ДНК металлов – никеля, кадмия, мышьяка, а также хрома, ртути, трихлорэтилена, дихлоруксусной и трихлоруксусной кислоты, бензола, бисфенола. Металлы способствуют образованию в клетке активных форм кислорода, вызывающих повреждения ДНК, которые затрудняют или делают невозможной работу ДНК метилтрансфераз. В 1992 году Баркером была выдвинута гипотеза FEBAD (fetal basis of adult disease). В пользу гипотезы свидетельствует обнаруженная взаимосвязь между воздействием на плод экзогенных и эндогенных факторов и риском последующего развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета второго типа, остеопороза и некоторых видов рака.

Внешние факторы, действующие на женщину в период беременности, могут изменять характер метилирования ДНК в Внешние факторы, действующие на женщину в период беременности, могут изменять характер метилирования ДНК в ее клетках, модифицировать формирующиеся эпигенетические паттерны плода, а также влиять на процесс репрограммирования в формирующихся половых клетках плода!

Метилирование ДНК является обратимой реакцией и в значительной степени подвержено воздействию эндогенных и экзогенных Метилирование ДНК является обратимой реакцией и в значительной степени подвержено воздействию эндогенных и экзогенных факторов. Эти особенности, с одной стороны, увеличивают риск возникновения ошибок из-за влияния негативных факторов, но с другой – дают возможность проводить коррекцию эпигенетической регуляции генома за счет определенных внешних воздействий, в том числе лекарственных средств, гормонов и диеты.