Доктор медицинских наук , профессор КУЗЬМИНА А.

Доктор медицинских наук , профессор КУЗЬМИНА А. П. ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И Доктор медицинских наук , профессор КУЗЬМИНА А. П. ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза - биологическая система поддержания жидкого состояния крови и остановки Система гемостаза — биологическая система поддержания жидкого состояния крови и остановки кровотечений Послiдов н i сть реакцiй гемостаза при зупинц i кровотечi • Вазоконстрикцiя (секунд и ) • Утворення первично ï тромбоцитарно ï пробки — до 2 хвилин • Утворення фибринового з густка — 5 -15 хвилин • Процес репарацi ï (заживленyя ран и ) з в тягненням фибринолiз у — в i д днi в до тижн i в Компонент и систем и гемостаза • Суди нно -тромбоцитарн а ланка • Система згортання (коагуляцi ï ) кровi • Антикоагулянт и • Фибринолитич на система

С убстрати гемокоагуляц i ï Тромбоцити Тромбоцитарна пробка Фибриноген згусток фибрина i ндуктори агрегац ii (АДФ, коллаген, адреналин, тромб i н), тромбоксан А 2 Ингибиторы агрегации (лекарственные), простациклин ( PG I 2 ) Активац i я зовн. та внутр. шляху згортання кров i , тромб i нем i я Ф i з i олог i чн i антикоагулянти, гепарини сосуда до 100 мкм сосуда более 100 мкм

с у д и н а Эндотелиальные клетки Антитромботические свойства эндотелия: • Синтез простациклина — ПГI 2 (ингибитора адгезии и агрегации тромбоцитов) • Синтез тромбомодулина (связывание тромбина и активация протеина С) • Синтез тканевого активатора плазминогена t -РА • Синтез гликоаминогликанов, АДФазы Тромбогенные свойства эндотелия: • Синтез фактора Виллебранда (усиление адгезии тромбоцитов) • Синтез тканевого фактора (активация внешнего механизма свертывания) • Синтез ингибитора активатора плазминогена РА I • Синтез фактора Vи фактора агрегации тромбоцитов Коллаген (субэндотелий) — адгезия тромбоцитов. Тромборезистентность — состояние покоя Состояние при повреждении сосуда Маркеры повреждения эндотелия : фактор Виллебранда, тромбомодулин, PAI-IВазоконстрикция. Рост и миграция ГМКВазодилятация (N О, простациклин и др. )

Адгезiя и активацiя тромбоцитiв Нормальнi тромбоцит и в кровото ц i Агрегацiя тромбоцитов и тромбо утворення. Адгезiя тромбоцитов до по шкодженного эндотелiю i активацiя

Тромбоцити Ендотол i й судин Фосфол i пиди Арахидонова Кислота PGG 2, PGH 2 Тромбоксан А 2 Тромбоксан В 2 (в c еч i ) Фосфол i п i ди Арахидоновая Кислота PGG 2, PGH 2 PGI 2 (простациклин) 6 -кето- PGF 2 a Агрегация тромбоцитов Фосфолипаза А 2 Циклооксигеназа I Ингибируется асп i рином Тромбоксан- синтетаза Простациклин- синтетаза PG Е 2, PGD 2 , Р GH 2 Стимуляц i я Ингиб i ц i я

Маркери активац i ï тромбоцит i в • Гиперагрегац i я Маркери активац i ï тромбоцит i в • Гиперагрегац i я тромбоцит i в • Зростання ПФ 3 • Зростання ПФ 4 • Зростання -тромбоглобул i на Зростання к i лькост i циркулируючих агрегат i в тромбоцит i в • Гиперагрегац i я тромбоцит i в

Циф- ровое обзна чение Наиболее принятые наименования Содержание в плазме Период полужизни в плазме п осле в / в введения Минимальн. уровень, необходим. для гемостаза г/л % актовн. I Фибриноген 1, 8 -4, 0 — 4 -5 дней 0, 8 г/л II Протромбин Около 0, 1 80 -120 2 -4 дня 30% III Тканевой тромбопластин 0 0 ? — V Ас-глобулин, проакцелерин Около 0, 01 70 -150 24 -34 ч 10 -15% VII Проконвертин Около 0, 005 80 -120 2 -4 ч 5 -10% VIII: C Антигемофильный глобулин (АГГ) 0, 01 -0, 02 60 -250 12 -18 ч 20 -35% IX РТС-фактор, фактор Кристмаса Около 0, 003 70 -130 20 -30 ч 20 -30% X Фактор Стюарта-Прауэра Около 0, 01 80 -120 48 -56 ч 10 -20% XI РТА-фактор Около 0, 005 70 -130 60 ч ? XII Фактор Хагемана, контактный фактор Около 0, 03 70 -150 50 -70 ч — XIII Фибрин-стабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза 0, 01 -0, 02 70 -130 Около 4 -5 дней 3 -5% — Плазменный прекалликреин Около 0, 05 60 -150 ? -* — Высокомолекулярный кининоген (ВМК) Около 0, 06 80 -130 ? -*Фактори згортання кров i

Принципиальная схема превращения фибриногена в фибрин. Фибриноген Тромбин Фибрин-мономер2 фибринопептида А 2 фибринопептида В Фибрин-полимер или сгусток фибрина Димер фибрина Тетрамер фибрина Растворимое состояние Сгусток

Динамика преобразования фибриногена в фибрин в плазме крови в присутствии тромбина малой активности

Маркеры тромбинемии • Фибринопептид А • D-димер • Фрагменты протромбина 1+2 • Комплекс тромбин-антитромбин III Растворимый фибрин (РФМК) Фибрин-мономер • •

Основные физиологические антикоагулянты Самостоятельно и в комплексе с гепарином инактивация факторов свертывания II а (тромбина), Xa, Ixa Инактивация факторов свертывания Va и VIIIa Связывает и инактивирует тромбин, приводя к активации протеина С Ингибитор комплекса «ТФ + ф. VIIa + ф. X а + Са ++ » АНТИТРОМБИН III Протеины С+ S , APC Название Механизм действия Тромбомодулин Ингибитор внешнего пути свертывания — TFPI

Схема фибринолиза Внутренний механизм Внешний механизм Фактор Схема фибринолиза Внутренний механизм Внешний механизм Фактор XII Тромбомодулин Эндотели- Из клеток зависимый Протеин С (а) альные крови Тканевые XIIa XIIf А к т и в а т о р ы Прекалликреин + ВМ кининоген Калликреин + ВМ кининоген Проактиватор Ингибитор трансформации П л а з м и н о г е н П Л А З М И Н Активатор Антиплазмины I ряда ( 2 -антиплазмин и др. ) Ингибиторы II ряда (РА I-1, PAI- 2)

АДГЕЗi. Я АГРЕГАЦi. Я II СГУСТОК, ТРОМБ РЕТРАКЦ i ЯСхема тромбоцитарного гемостаза По шкодження судин Колаген АДФ Гемолiз Лабилiзацiя В изволення Са++ мембраны тромбоцитiв Фактор Вилебранда Реакцiя в из — во лення (АДФ, адреналiн ) Са++, Мg , б i лков i плазмов i кофактори Изменение формы, образование отростков, активация ф/ липазы А 2 Арахидоновая кислота Тромбоксан А 2 Реакция визволення (4 -й фактор, -тромбоглобул i н, ростовой фактор, тромбоспонд i н Тромб i н Фибриноген Ф i брин

Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза Методика определения аспиринорезистентности 1. При наличии высокой спонтанной или индуцированной агрегации тромбоцитов больному назначают 250 -325 мг аспирина/сутки. 2. Через 2 -3 дня и через 5 дней от начала приема аспирина повторяют анализ агрегатограммы, используя в качестве индуктора агрегации адреналин. В случае эффективности аспиринотерапии (снижении интенсивности агрегации в 5 -7 раз) дозу аспирина снижают до минимальной (75 -160 мг/сут), поддерживающей агрегацию, сниженную от исходной в 3 -4 раза. 3. При неэффективности приема аспирина (более слабом подавлении агрегации) назначают тиклопидин (под контролем числа лейкоцитов в крови). Учитывают особенность тиклопидина в том, что он начинает действовать в отличие от аспирина не сразу, а спустя 5 -6 дней после начала его приема в дозе 500 мг/сут. В связи с этим, при переводе больного с аспирина на тиклопидин сначала назначают оба препарата, а с 6 -7 дня отменяют аспирин и оставляют больного на тиклопидине под контролем агрегатограммы. Более предпочтителен препарат этой группы (ингибиторов рецепторов IIb-IIIa) нового поколения – клопидогрель или плавикс, действующий уже через 2 -3 дня от начала приема (в дозе 75 мг/сут) и дающий меньший риск развития агранулоцитоза. Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

Схем а обследования (7) для контроля за лечением гепаринами (обычными) : Основные методы: АПТВ индекс АПТВ 1, 5 -2, 0 Уровень растворимого фибрина в плазме норма (до 5, 0 мг%) Дополнительные : Количество тромбоцитов отсутствие снижения Активность антитромбина III более 80% • Должные значения. Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза

Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза Схем а обследования (8) для контроля за лечением непрямыми антикоагулянтами : Основные методы: Протромбиновый тест МНО 2, 0 -3, 5 Вспомогательные: Уровень протеинов С и S НО 0, 55 -0, 75 (при скрининге в Глобал- (норма более 0, 8) тесте) • Должные значения

Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза При определении МНО расчеты проводят в два этапа Этап первый: определяют протромбиновое отношение (ПО) в единицах по формуле: ПО = (ПВ больного /ПВ контрольной нормальной плазмы) Этап второй: ПО возводят в степень международного индекса чувствительности тромбопластина — МИЧ (или ISI — International Sensitivity Index), который должен быть указан в маркировке фирмой-изготовителем) и таким образом рассчитывают МНО (или INR — International Normalized Ratio). Например, протромбиновое время плазмы больного, получающего варфарин — 42 с. Протромбиновое время контрольной нормальной плазмы — 14 с. МИЧ (или ISI), указанный в инструкции к тромбопластину — 1, 1. Отсюда МНО для данного больного равно ПО МИЧ = (42 : 14) 1, 1 = 3, 35. Нормальное МНО, вне приема непрямых антикоагулянтов, близко к 1, 0. Таким образом, чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем чаще и опаснее геморрагические осложнения. Вместе с тем, определение МНО, в сравнении с протромбиновым индексом, позво ляет более точно подобрать дозу антикоагулянта и уменьшить риск кровотечений, связанных с его передозировкой.

Схем а обследования (9) для контроля за лечением фибринолитиками : Концентрация фибриногена более 1, 0 г/ л Уровень D -димера свыше 500 нг/ мл Концентрация плазминогена не менее 65% • Должные значения — Стрептокиназа (стрептаза, авелизин) — Урокиназа (проурокиназа) — Ацилированный комплекс плазминоген/ стрептокиназа ( APSAC ) — Тканевой активатор плазминогена (альтераза, актилизе)Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза

Иными словами перед лабораторией стоит задача найти с помощью минимального числа Иными словами перед лабораторией стоит задача найти с помощью минимального числа тестов кратчайший путь к диагнозу, отказавшись от мало полезного однотипного обследования больных с разными видами патологии. Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза

3. Отказ от дублирующих или малоценных, а также устаревших и 3. Отказ от дублирующих или малоценных, а также устаревших и неточных методов исследования Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза Методы исследования Недостатки Современная замена 1. Время свертывания Низкая стандартизация АПТВ 2. Время рекальцификации Низкая стандартизация АПТВ 3. Аутокоагуляционный тест Низкая стандартизация, АПТВ, активность АТ III отсутствие мировых аналогов 4. Толерантность плазмы Низкая стандартизация Тромбин-гепариновое время, к гепарину активность АТ III 5. Фибриноген В, этаноло- вый и протаминсульфат- Мало информативное Тесты на тромбинемию. ный тесты качественное выражение О-фенантролиновый результатов ( «+» или «-» ), тест частота ложных данных

5. Интерпретация показателей коагулограммы с учетом возможного влияния медикаментов: 5. Интерпретация показателей коагулограммы с учетом возможного влияния медикаментов: гепаринотерапия (прежде всего обычным гепарином), антикоагулянтов непрямого действия (варфарин), антиагрегантов (аспирин, плавикс) активаторов и ингибиторов фибринолиза (стрептаза, э-АКК), заместительная терапия компонентами крови и кровезаме- нителями (гемодилюция, гиперцитратемия, гипокоагуляция на фоне трансфузий реополиглюкина, 6% раствора гидрокси- этилкрахмала – инфукола, волеками, HES ). Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза

Антиагреганты и вторичная профилактика у пациентов с высоким риском Д. м. н. , , профессор Кузьмина А. П.

Everyone talks about changing the world. No one talks about changing himself. Leo Tolstoy Collaborative meta analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients Antithrombotic Trialists’ Collaboration BMJ 2002; 324: 71– 86 195 исследований (448) 135640 пациентов (1994 — 142/68814)

Сравнение с мета-анализом 1994 года Кол-во б-ных Кол-во событий 1994 2002 1994 2002 АА терапия vs контроль: Инсульт или ТИА в анамнезе 10255 18270 2062 3530 Острый инсульт 29 40821 5 3528 Стабильная стенокардия 551 2920 69 352 Фибрилляция предсердий 1792 2770 195 466 Б-ни периферических артерий 4939 9214 486 605 Диабет 1200 4961 55 820 Различные режимы: Аспирин<75 мг vv ss контроль 357 3655 45 670 Aспирин> 75 мг 56 3570 7 488 Тиенопиридины vs vs аспирин 0 19185 0 2033 Aспирин+курантил vs aспирин 5317 10404 628 1262 Aспирин+IIb/IIIa vs vs aспирин

Влияние АА терапии на сосудистые события Старый ИМ 12 13, 5% 17% Группа Работ АА контроль Острый ИМ 15 10, 4% 14, 2% Инсульт/ТИА 21 17, 8% 21, 4% ОНМК 7 8, 2% 9, 1% Прочие 140 8, 0% 10, 2% Кроме ОНМК 188 11, 7% 14, 8% Все работы 195 10, 7% 13, 2%

Влияние АА терапии на сосудистые события % с о с у д и с т ы х с о б ы т и й + 1 S E Меньше случаев на 1000 пациентов ( SE) Лечние, сред. в мес. Значение Р Старый Острый Инсульт ОНМК Прочие ИМ + ТИА

Частота различных сосудистых событий у б-ных со старым ИМ % с о с у д и с т ы х с о б ы т и й + 1 S EМеньше случаев на 1000 пациентов( SE) Значение Р Нефатальный Сосудистая Любая реинфаркт реинсульт смерть Средняя длительность терапии — 2 года

Частота различных сосудистых событий у б-ных с острым ИМ % с о с у д и с т ы х с о б ы т и й + 1 S EМеньше случаев на 1000 пациентов( SE) Значение Р Нефатальный Сосудистая Любая реинфаркт реинсульт смерть Средняя длительность терапии — 1 мес

Частота различных сосудистых событий у больных с перенесенным инсультом/ТИА % с о с у д и с т ы х с о б ы т и й + 1 S EМеньше случаев на 1000 пациентов( SE) Значение Р Нефатальный Сосудистая Любая реинфаркт реинсульт смерть Средняя длительность терапии — 3 года

Частота различных сосудистых событий у больных с острым (ишемическим) инсультом % с о с у д и с т ы х с о б ы т и й + 1 S EМеньше случаев на 1000 пациентов( SE) Значение Р Нефатальный Сосудистая Любая реинфаркт реинсульт смерть Средняя длительность терапии — 3 нед. 02,

Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных ИБСИБС Нестаб. стен. 12 8% 13, 3% Группа Работ АА контроль АКШ 25 4, 8% 4, 7% ТЛАП 9 2, 7% 5, 5% ХИБС 7 9, 9% 14, 1% Подгруппа 55 6, 2% 8, 9% Все работы 195 10, 7% 13, 2%ЗСН 2 6, 1% 10, 3%

Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных с высоким риском эмболий Группа Работ АА контроль ФП 4 15, 3% 18, 4% Б-ни клапанов 3 18% 18 % Коррекция 7 7, 6% 13, 2% Подгруппа 14 13, 5% 16, 8% Все работы 195 10, 7% 13, 2%

Влияние АА терапии на сосудистые события у пациентов с заболеваниями перифер. артерий Группа Работ АА контроль Пер. хромота 26 6, 4% 7, 9% Периф. шунт 12 5, 4% 6, 5 % ТЛАП 4 2, 5% 3, 6% Подгруппа 42 5, 8% 7, 1% Все работы 195 10, 7% 13, 2%

Влияние АА терапии на сосудистые события при прочих заболеваниях с высоким риском Группа Работ АА контроль Гемодиализ 14 2, 9% 4, 9% Сах. диабет 9 15, 7% 16, 7 % Каротиды 6 10, 6% 12, 8% Подгруппа 29 11, 2% 12, 6% Все работы 195 10, 7% 13, 2%

Прямое сравнение различных режимов АА терапии 1000 vs 75 -325 7 14, 1% 14, 5% Группа Работ 1 Режим 2 >75 vs<75 3 14, 2% 13, 2% +тиклопидин 1 4, 8% 5, 9%+курантил 25 11, 8% 12, 4% + sulfinpyrazone 2 13, 4% 17, 3%Подгруппа 10 14, 1% 13, 8% Подгруппа 43 10, 3% 11, 9% 0 1, 00, 5 1, 5 Regimen 1 better Regimen 2 better Treatment effect P<0, 0001+ IIb/IIIa 15 9, 9% 11, 8%Разные дозы аспирина Комбинация vs аспирина Odds ratio (CI) % Odds Regimen 1 : Regimen 2 reduction (CE)

Непрямое сравнение различных АА препаратов Sulfinpyrazone 19 13, 1% 14, 9% Группа Работ Др. АА Аспирин Triflusal 2 3, 2% 6, 1%Sulotroban 1 2, 0% 3, 4%Picotamide 4 2, 6% 4, 1%Тиклопидин 42 8, 1% 11, 1% Подгруппа 101 9, 5% 12, 0% 0 1, 00, 5 1, 5 Another better Aspirin better Treatment effect P<0, 0001 Другие АА 9 6, 3% 11, 4% Odds ratio (CI) % Odds Another : Aspirin reduction (CE) Sulocyidil 6 12, 9% 16, 1%Курантил 15 14, 5% 16, 8%

Прямое сравнение различных АА препаратов Sulfinpyrazone 5 16, 2% 13, 1% Группа Работ Др. АА Аспирин Triflusal 3 10, 1% 10, 9% Клопидогрел 1 10, 1% 11, 1%Indobufen 3 5, 3% 4, 1% Тиклопидин 4 21, 1% 23, 2% Подгруппа 27 11, 6% 12, 3% 0 1, 00, 5 1, 5 Another better Aspirin better Treatment effect P<0, 0001 Другие АА 6 1, 4% Odds ratio (CI) % Odds Another : Aspirin reduction (CE) Ridogrel 2 9, 6% 12, 2% Курантил 3 16, 7% 16, 5%

ВЫВОДЫ Мета-анализ подтвердил, что: Антиагрегантная терапия эффективна при кратковременном лечении больных с ОИМ и нестабильной стенокардией Длительное лечение улучшает результаты лечения у пациентов после инфаркта миокарда, инсульта или ТИА Суточная доза аспирина 75 325 мг является эффективной Мета-анализ установил, что: Антиагрегантная терапия предупреждает сосудистые события у б-ных со стабильной стенокардией, перемежающей хромотой и (если противо-показаны непрямые антикоагулянты) при фибрилляции предсердий Антиагрегантная терапия может быть начата сразу при остром ишемическом инсульте с дальнейшим длительным продолжением Суточная доза аспирина 75 -150 мг так же эффективна как более высокие дозы при длительной терапии Тиенопиридины являются достойной альтернативой у пациентов с противопоказаниями к аспирину Кратковременое добавление антагонистов IIb/IIIa гликопротеинов предупреждает сосудистые события у пациентов при коронарной ангиопластике и/или при нестабильной стенокардии, но увеличивет риск больших кровотечений

Структура тиенопиридинов Circulation. 1999; 100: 1667 —

Каждый третий больной устойчив к антитромбоцитарной терапии аспирином Каждый третий больной устойчив к антитромбоцитарной терапии аспирином * * The American Journal of Cardiology. Vol. 88, Issue 3, P. 230 -235 ИПАТОН ® эффективен у таких больных благодаря другому механизму действия Тромбоцит. Аспирин Тх. А 2 Активаторы агрегации тромбоцитов АДФ Ипатон

Механизм действия тиенопиридинов Circulation. 1999; 100: 1667 —

Сравнение эффективности тиенопиридинов с аспирином Stroke. 2000; 31: 1779 —

Побочные эффекты Stroke. 2000; 31: 1779 —

АКТУАЛЬН I ПИТАННЯ ТЕРАП II АНТИКОАГУЛЯНТАМИ АКТУАЛЬН I ПИТАННЯ ТЕРАП II АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

Принцип и лабораторно ï дiагностики основн и х видiв патологi ï гемостаза Методика визначення аспиринорезистентностi 1. При на явност i высокоï спонтанноï або iнду ковано ï агрегацiï тромбоцитiв приз значают ь 250 -325 мг аспирина/ добу. 2. Через 2 -3 днi и через 5 днi в в i д початку прийома аспирина повторяïют ь аналiз агрегатограмм и ( iндуктор агрегации – адреналiн). В випадку е фективностi аспиринотерапiï ( з нижен ня iнтенсивностi агрегацii в 5 -7 раз) дозу аспирина з ниж у ют ь до мiнiмальноï (75 -160 мг/ добу ), п i дтримуючи агрегацiю, з нижену в i д в ихiдноï в 3 -4 раз и. 3. При не е фективностi при йо м у аспирина (слаб к ом у пригн i ченн i агрегацii) приз значают ь тиклопидин. ( дi є на в i дм i ну в i д аспирина не з разу, а через 5 -6 днi в пiсле початку його при йо ма в дозi 500 мг/ добу. В связ ку з ц им, при переводi з аспирина на тиклопидин спочатку приз начают ь об идва препарат и , а з 6 -7 дня в i дм iняют ь аспирин i оставляют ь хворого на тиклопидинi пiд контролем агрегатограмм и. Перевага — (iнгибитор и рецепторiв IIb-IIIa) нового поколен н я – клопидогрель або плавикс, дi є в же через 2 -3 днi в i д початка при йо ма (в дозi 75 мг/ добу ). Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

Схем а обс т е ження (7) для контроля за л i куванням гепаринами (трад. ) : Основнi метод и : АПТВ i ндекс АПТВ 1, 5 -2, 0 РФМК норма (до 5, 0 мг%) Допом i жн i: К i льк i сть тромбоцитiв норма Активнiсть антитромбина III бiл ьше 80% • Должные значения. Принцип и лабораторно ï дiагностики основн и х видiв патологi ï гемостаза

Принцип и лабораторной дiагностики основн и х видiв патологi ï гемостаза Методи досл i дження Недол i ки Сучасна зам i на 1. Время згортання Низька стандартизац i я АПТВ 2. Время рекальцификац ii Низька стандартизац i я АПТВ 3. АКТ Низька стандартизац i я АПТВ, активн i сть АТ III В i дсутн i сть св i тових стандарт i в аналог i в 4. Толерантн i сть плазми Низкая стандартизация Тромбин- гепариновий час, до гепарину активн i сть АТ III 5. Ф i бриноген В, етаноло- вий и протам i нсульфат- Мало информативне Тести на тромбинем i ю. ный тесты О-фенантролиновый результати ( «+» или «-» ), тест

Принципы лабораторной диагностики основных видов патологии гемостаза Схем а обс теження (8) для контроля за л i куванням непрямими антикоагулянтами : Основнi метод и : Протромбинов и й тест МНО 2, 0 -3, 5 Допом i жний : Уровень протеинов С и S НО 0, 55 -0, 75 (при скрининге в Глобал- (норма бi льш 0, 8) тесте) • Должные значения

Механ i зм антикоагулянтно ï д i ï гепарина VIII VIIa + ТФ + кальций IXa Xa Фiбриноген Фiбрин-мономер Фiбрин-олiгомер Сгусток фибрина Пептиды А, В +TFPI Ca + ф / липиды X IIа Гепарин + Антитромб i н III Va

Стр уктура гепарина м. м. 2. Стр уктура гепарина м. м. 2. 000 — 30. 000 да

Препарат и гепаринiв гепарин м. м. 3. 000 -30. 000 Фракционированн и й гепарин клексан, фрагмин) м. м. 3. 000 -7. 000 Механ i зм д i ï гепарин i в Прi оритетна д i я анти-X а-действие. Прi оритетна д i я анти-II а- д i я (антитромбинова) Нове покол i ння НМГ : Арикстра Сан-Орг

Пор i вняльна характеристика традиц. ( Т Г) i низкомолекулярного гепарина (НМГ) 1. Боологич на усв. 30% 60% 2. Перiод нап i вд i ï в крови, хв. 40 -90 190 -270 3. Тривал i сть антитромботического е фекта, часы: а) подшк i рне введення 6 -8 24 -48 б) внутр /i венне введення 1, 5 -3 8 -12 4. Необх i дн i сть лабораторного контролю при введенн i: а) профилактичних доз + — б) л i кув. доз + 5. Частота подшк i рного введення на добу а) проф i лактика 2 -4 1 б) л i кування 4 -6 2 6. Сп i вв i дношення д i ï анти- Xa/ анти- Iiа 1: 1 2 -4: 1 7. Антитромботичний ефект в еквидозах 1, 0 3, 0 8. Аф i нн i сть до фактора Виллебранда, кл i тинам кров i i б i лкам гостро ï фази +++ + 9. Частота развитку вторинно ï i ммунно ï 1 -3 0, 2 -1 тромбоцитопен ii , % 10. Зд i бн i сть викликати остеопороз +++ + / -Т Г НМГ

Тромбоцитопен ii я*я* в досл ii дженнях при ОКС * - Тромбоцитопен ii я*я* в досл ii дженнях при ОКС * — <100. 000 в мкл в период активного лечения. Фраксипарин Энокспарин Дальтепарин Гирудин

Факторы ризику тромбоембол ii йй Тромбоф ii лл iiii Перенесенн ii тромбози Венозна недостатн ii стьсть Набряки Серцева недостатн ii стьсть Ожир ii нняння Гиперл ii пп ii демдем iiii , аторосклероз Гипергомоцистеинем ii яя Цукровий д ii абет Злояк ii снсн ii новоутворення Травми к ii нцнц ii воквок Операц iiii на к ii нцнц ii вках II мобмоб ii лл ii зацзац ii я я ii тривалий л ii жковий режим Мало рух ii вне життя Курево Прийом контрацептив ii вв

Р і з ниця м і ж низ ь комолекулярн и ми гепаринами Прикладн і та кл і н і ч ні дані

Mw (Da) Метод фракц іюванн я Е ноксапарин -Na 3500 -5500 — е л і м і нац і я+ лужна депол і меризац і я Надропарин -Ca 3600 -5000 Дезам і н ування +кислотна депол і меризац і я Ревипарин -Na 4500 -5000 Дезам інування +кислотна депол і меризац і я Дальтепарин -Na 5600 -6400 Дезам інування +кислотна депол і меризац і я Тинзапарин -Na 5600 -7500 — е л і минац і я + гепариназа Цертопарин -Na 6000 -6700 Дезам і н ування +ам і лн і трит НФГ 5000 -30, 000 Е кстракц і я з свин ячого або волового киш — ка. Молекулярн аа маса тата метод фракц іювання Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999; 25(suppl 3): 5 -16 Метод фракц іювання та особ ливий виробничи й процес обумовлюють р і з не р оз пред і лен ня молекулярно ї маси НФГ, нефракц іонований гепарин

ХХ іі мм іі чч нана структура Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999; 25(suppl 3): 5 -16 Р і з ні виробничі процес и обу мовлюють р і з н у х і м і ч н у структуру NHR OHHO O O OR O OHHOO ORReducing terminus CO 2 H HO OR O ONon-reducing terminus HO OR O OHO CO 2 H Надропарин Дальтепарин Ревипарин. Цертопарин. Е ноксапарин Тинзапарин

Краще співвідношення anti-Xa: anti-IIa тата множ ии нннн ии й механ Краще співвідношення anti-Xa: anti-IIa тата множ ии нннн ии й механ іі зм д іїії ВВ ии сока б іі одоступн іі сть , , перпер іі од п івжиття тата дозо-неза лежна ее лл іі мм іі нацнац іі яя 1, 2 ПП ее редред бачувана фармакок іі нетика 1, 2 Потенц ійно менша іі муногенн іі стьсть 1, 2 Пе. Пе реваги НМГ в попо рр іі внвн янні зз НФГ 1. Hirsh J, et al. Chest 1998; 114: 489 S-510 S 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997; 10: 688 -98 Властивості НМГ П е рева ги НМГФармакок і нетич ні та фармакодинам і ч ні в ластивості НМГ за бе з печ ую т ь кл і н і ч ні та практич ні п е рева ги Потенц і ал для б і льш ої е фективност і та менш ої кровоточивост і 2 Просте доз ування 1 М ож ливість при значен н я на дому Потенц і ал для з нижен н я вартості л ікування П е ред бачувана антикоагуляц і я з пер шої доз и 1 З нижен ня необх і д нос т і в мон і ториг у 2 З нижен ня лабораторн и х в итрат Значно менша частота гепарин — і нду кованої тромбоцитопен ії 2 НМГ, низ ь комолекулярн і гепарин; НФГ, нефракц іонований гепарин

Анти-Xa: Анти IIa с піввідношення для НМГ Анти-Xa Анти-IIa С піввідношення (IU/mg сухо ї р-ни ) (IU/mg сух ої р — ни ) Е ноксапарин 1 102. 8 24. 9 4. 1 Надропарин 1 103. 6 29. 9 3. 5 Ревипарин 2 127 36 3. 5 Дальтепарин 1 167. 2 64. 2 2. 4 Тинзапарин 1 99. 6 53. 7 1. 9 Цертопарин 1 106. 4 44. 7 2. 4 НФГ 3 193 1. 0 1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998; 114: 489 S-510 S 4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995; 82: 496 -501 Анти-Xa активн і сть ви м і р я на ам і дол і тич н им методом (хромоген н а субст. S-2222). Анти-IIa активн і сть — з допомого ю активованого част кового тромбопластинового часу 4 НМГ, низ ь комолекулярн і гепарин и НФГ, нефракц і онован и й гепарин

Заре єстровані покази в За хх. . ЄЄ вроп іі тата США Низ ь комолекулярн і гепарин и мають р і зн і заре єстровані покази, які базуються на результатах кл і н і ч. досліджень Покази Ен оксапарин Надропарин Ревипарин Дальтепарин Тинзапарин Цертопарин Проф і лактика ТГВ у : Терапевтич. Х ворих 40 mg qd Загальна х і рург і я — по м і рн и й ри зи к 20 mg qd — в и сокий ри зи к 40 mg qd Ортопедич. х і рург і я 40 mg qd 30 mg qd (USA) Л ікування : ТГВ 1 mg/kg bid ТГВ + е мбол і я лег еневої артер ії 1 mg/kg bid 1. 5 mg/kg qd Нестаб і льна стенокард і я/не-Q ИМ 1 mg/kg bid Гемод і ал і з 1 mg/kg

Все світня Орган іі зацзац іі я я Охорони Здоров ’’ яя (ВОЗ) ““ РР оо боча група при йй шла додо згоди … абсолютно зрозуміло , , щощо всвс іі низ ьь комолекуля рр нн іі гепарин ии відрізняються зз багатьох аспект івів (молекулярна маса, ф іі зикох іі мм іі чч ніні в в ластивості , , анти Xa/ анти IIa с піввідношення , , іі т. т. дд. ) …. ” WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7 -8 September

Вказівки FDA (Управління з контролю якості ліків та продуктів харчування США) ““ FDA п опереджує лікарів тата адм іі нн іі стратор іі в в охох оо рр оо нини здоров ’’ яя щодо використання НМГ, щощо НМГ не мо жж утут ьь б б уу тт ии вза ємозамінні яя к к зз гепарином, так іі мімі ж собо юю !» !» From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale, MD Associate Commissioner for Health Affairs Nightingale SL JAMA 1993; 270:

Вказівки American College of Chest Physicians’ (ACCP) ““ Особ ливо стст іі асоц ійовані зз одним НМГ , не момо жж утут ьь б б уу тт ии ее кстрапол ьовані на на інші НМГ. ЗЗ тієї ж ж причин ии дан іі кл кл іі нн іі чч нн их их досліджень мо мо жж утут ьь тракт уу ватват ии ся т іі лькльк ии в контекст іі використання певног о НМГ аа не не повинні поширюватися на на інші НМГ. ” 5 th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy Hyers TM, et al. Chest 1998; 114(5 suppl): 561 S-78 S

Рекомендац іїії М М іі жнародного Форум уу Кард іі олог іі в (ICF) “ “ Не. Не дивлячись на т ее , , щщ о НМГ сс хожхож іі в в багатьо х х аспектах, р іі зниц яя в молекулярн іі й структур іі обуобу мм овловл юєює р р іі зну анти-фактор Xa и анти-фактор IIa активн іі сть, відмінність в в фармакок іі нети ціці. . ЦіЦі препарат ии повинні тракт уу ватват исяися яя к абсолютно р іі знзн іі л л іі кк ии «» International Cardiology Forum Revised Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction, 2000 Antman EM, et al. Am Heart J 2000; 139: 461 —

Рекомендац іїії American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) “ “ Не. Не дивлячись на т ее , , щщ о фармаколог іі чч ноно , НМГ мають багато спільного , , вв они відрізняються заза численними аспектам, іі тт ому особ ливо важ ливо оцоц іі нн ювюв атат ии к к оо жж енен НМГ іі ндив іі дуально, а не яя к к представ ника вза ємозамінних п п охідних. ”. ” From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart Association Practice Guidelines Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 890 —

Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ клексанго д и н и клексан

Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ Клексангодини

КЛЕКСАН - - єдини й й серед НМГ зз д д веденою КЛЕКСАН — — єдини й й серед НМГ зз д д веденою (в (в подвійних -сл-сл іі пп ии х х дослідження х) б іі льшльш оюою ее фективн іі стю, ніж НФГ FRAXIS 2 (надропарин) n =3468 FRIC 3 (дальтепарин) n =1482 TIMI 11 B 4 ( е ноксапарин) n =3910 ESSENCE 5 ( е ноксапарин) n =3171 RRR-20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% -1. 3% 3, 9% -14. 9% -16. 2% 1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999; 25(suppl 3): 113 -21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999; 20: 1553 -62 3. Klein W, et al. Circulation 1997; 96: 61 -8 4. Antman EM, et al. Circulation 1999; 100: 1593 -601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997; 337: 447 -52 НМГ краще НФГ краще. Л ікування нестаб і льно ї стенокард ії та не-Q і нфаркт у м і окарда: комб і нована к інцева точка на 14 день 1 З нижен ня ри зи к у (RRR) Достов і р н і сть NS P =0. 03 P =0. 02 НМГ, низ ь комолекулярн і гепарин и , ; НФГ, нефракц і о- нован и й гепарин NS

Венозна тромбо ее мбол іі я у хірургічних х х ворих КЛЕКСАН — НМГ з д веденою е фективн і стю в проф і лакти ці тромбо е мбол і ч н их у с кладнень в загальній та онкохірургії Samama n =317 3 ENOXACAN n=631 4 3. Samama MM, et al. Br J Surg 1998; 75: 128 -131. 4. ENOXACAN Study Group Br J Surg 1997; 84: 1099 -1099 Клексан 20 мг 1 р\добу Гепарин 5000 х 3 р\добу 7 днів В загальній хірургії Клексан 40 мг 1 р\добу Гепарин 5000 х 3 р\добу 10 днів В онкохірургії

Заключен няня РР іі знзн іі НМГ єє абсолютно р іі зз нн ии мими сполуками , , що що мм ають ун ун іі кальн ии й фй ф іі зичзич нийний , фармакок іі нетич нн ий ий іі фармакодинам іі чч нн ий проф іі льль РР іі знзн іі НМГ в икликають р р іі зз ніні неантитромб іі н III — обуобу момо влен іі ее фект ии , включа ючиючи проф іі ль ль вв ии вв ільненн я фактор уу тканевого шляху (TFPI) іі фактор уу фон В іі ллебранда (v. WF) В кл іі нн іі чч нн их их дослідження хх , р, р іі знзн ніні НМГ показали рр іі зз нн у у ее фективн іі сть, тому к оо жж енен НМГ повин ен ен оцоц іі нн ювати ся в св іі тт лілі результат іі в проведен ии х х досліджень

Заключен няня Нац іі ональн іі тата м м іі жнародн іі регуляторн іі агенства тата клкл іі нн іі чч ніні рекомендац іі визначають низ ьь комолекулярн іі гепарин ии яя к к відмінні один відвід одного , не взавза єє мозам іі нн ніні препарат ии !! WHO, FDA, EMEA ACC, AHA, ACCP, ICF Выб іі р р лікарем того абоабо іі нн шш ого НМГ повин ен ен базуватис я на рр іі внвн іі кл кл іі нн іі чч нн их доказ іі в в тата ная вності оф оф іі цц ійнійн о о заза тверд жж енен ии х х показ івів додо використання в конкретн іі й кл іі нн іі чч нійній ситуац іїії

Частота призначення різних НМГ в світі

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Профессор , доктор медицинских наук КУЗЬМИНА А. П.

Препараты , , понижающие свёртываемость крови Дезагреганты (ацетилсалициловая Препараты , , понижающие свёртываемость крови Дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, плавикс и др. ) Антикоагулянты — прямые (гепарин , НМГ, гирулог ) — непрямые (варфарин) Тромболитики (стрептокиназа , актилизе)

Возрождение интереса к применени юю антикоагулянтов непрямого действия Стало очевидным, что при многих видах патологии необходима пролонгированная (в течение 3 -12 мес и более) или многолетняя антикоагулянтная терапия, и что в этих случаях вслед за начальным (в течение 7 -10 дней) периодом применения гепаринов целесообразно переходить на длительный прием внутрь АНД. Доступность для отечественных лабораторий современных методов контроля и мониторинга приема АНД, в т. ч. при исследовании капиллярной крови Пересмотр и снижение терапевтических концентраций АНД с 3, 5 -4, 5 по МНО до 2, 0 -3, 5, потенциально менее опасных по угрозе осложнений и, вместе с тем, достаточных для эффективного снижения тромбогенной опасности 11. . Относительная дешевизна препаратов в сравнении с гепаринами, особенно НМГ. Появление на отечественном рынке одного из наи- более оптимальных АНД – варфарина (зарегистрирован фирмой Никомед) Dalen JE, Hirsh J. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119: 370 S

Основные представители класса непрямых антикоагулянт овов Кумарины — варфарин (мареван, кумадин) — пелентан (диндерал, неодикумарин, дикумарил) — синкумар (аценокумарин, аценокумарол) Индандионы — фенилин (фениндион, диндеван, фенилининдандион) — омефинполужизнь 40 -70 ч 3 -10 ч2 -5 ч полужизнь 4 -9 ч Лечение оральными антикоагулянтами в мире получает 1 на 200 человек, в России – 1 на 10 000.

Варфарин Факторы свертывания Антагониз м витамина К Механизм действия варфарина и других АНД Витамин К VIVI II IXIX XX IIII Антикоагулянты Протеины С и SS

Уровни интенсивности достигаемой гипокоагуляции В зависимости со значениями МНО (международного нормализованного отношения) при назначении оральных антикоагулянтов различают три уровня интенсивности гипокоагуляции : : Высокий МНО от 2, 5 до 3, 5 Средний МНО от 2, 0 до 3, 0 Низкий МНО от 1, 6 до 2, 0 и два периода индуцированной гипокоагуляции при подобранной (фиксированной) дозировке варфарина : : нестабильный период (до 6 недель от начала приема варфарина) стабильный период (после 6 недель). WHO Expert Committee on Biological Standartization. 33 rdrd Report. Technical Report Series No. 687/ WHO, Geneva 81, 1983.

Показания Значения МНОМНО Лечение венозных тромбоэмболий и Показания Значения МНОМНО Лечение венозных тромбоэмболий и ТЭЛА Профилактика венозных тромбо эмболий Профилактика системных тромбо эмболий при мерцательной аритмии, пороках сердца Профилактика системных тромбоэмболий при механических протезах клапанов сердца : : — двустворчатые клапаны в аортальной позиции — двустворчатые или одностворчатые клапаны в митральной позиции — с мерцательной аритмией Профилактика сист. тромбоэмболий при биопротезах клапанов сердца, остром переднем QQ -инфаркте миокарда Вторичная профилактика инфаркта миокарда Критическая ишемия нижних конечностей Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме Профилактика тромбозов на фоне химиотерапии IVIV стадии рака молочной железы Первичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при наличии противо- показаний к аспирину Показания длядля приема непрямы хх антикоагулянт овов ( Dalen JE, Hirsh J. 2001; Козлова Т. В. , 2003) 2, 0 -3, 02, 0 -3, 0 2, 2, 55 -3, 55 2, 0 -3, 0 2, 2, 55 -3, 5 5 + аспирин 2, 0 -3, 0 2, 2, 55 -3, 55 11 , , 33 — 11 , ,

Профилактика повторных ишемических инсультов у больных с мерцательной аритмией Оценка преимущества по сравнению с аспирином и плацебо 1992 год крупное исследование EAFT. Варфарин дозировался до до МНО 2, 5 -4, 0. . Риск ишемического инсульта в год в группе варфарина – 4% — в группе аспирина – 10% — в группе плацебо – 12%. Относительный риск снижения частоты ИИ : : — на варфарине в сравнении с плацебо – 66% — на аспирине в сравнении с плацебо – 14%. Не зафиксировано ни одного случая осложнения в виде геморрагического инсульта. В исследовании SPAF IIIIII при выдерживании МНО 2, 0 -3, 0 зафиксированы осложнения в виде внутричерепных геморрагий у 4, 2% у лиц старше 75 лет и 0, 5% — у лиц более молодого возраста. Опыт применения варфарина в неврологии

ПП ротивопоказания к терапии варфарином Беременность (в (в II триместре из-за ПП ротивопоказания к терапии варфарином Беременность (в (в II триместре из-за токсического действия на костную и нервную систему ребенка) и лактация Ситуации, когда риск кровотечения выше, чем потенциальная клиническая выгода от терапии антикоагулянтами — п- п риём алкоголя и наркотиков — п- п ациенты с деменцией и психотическим состоянием не не находящиеся под наблюдением — кровотечения при язвах желудочно-кишечного тракта (язвы желудка и 12 -типерстной и подвздошной кишки, неспецифический язвенный колит) и злокачественных новообразованиях; — геморрагические диатезы; — дефицит протеинов С и S; — выраженные нарушения функции печени и почек; — тяжелая артериальная гипертензия.

Факторы, влияющие на эффект от приема варфарина II. Регулярность приема варфарина IIII. Влияние сопутствующего приема медикаментов, особенностей питания и соматической патологии IIIIII. Правильность лабораторного контроля (по МНО) IVIV. Генетически обуслов- ленная резистентность к варфарину

Генетические аномалии чувствительности к варфарину Резистентность (снижение чувствительности) к варфарину обусловлена аномалией рецептора гепатоцита к этому препарату и требует для достижения терапевтического эффекта 5 -20 -кратного увеличения привычной дозы (приблизительно с 5 мг до 25 -100 мг). O‘Reili et al. , 1983; Alving et al. , 1985. С другой стороны — резкое повышение чувствительности к варфарину может проявиться при двух вариантах мутации фактора IXIX , когда кровотечение может возникнуть без существенного удлинения свертывания в протромбиновом тесте (уровень фактора IXIX снижается до 1 -3%, в то время как факторы протромбинового комплекса – до 30 -40% от нормы). Jorgensen et al. , 1987; Chu et al. , 1996; Oldenburg et al. , 1997. Эти аномалии и мутации редки и наблюдаются в популяции менее, чем в 1, 5%. . Hirsh et al. , 2001. .

Содержание витамина К в некоторых продуктах (мкг // 100 г) Продукты Содержание витамина К Говяжья печень 93 93 Сливочное масло 30 30 Сыр 35 Яйцо 11 Молоко 1 Капуста 125 Салат 129 Шпинат 415 Зеленый чай 712 Суточная потребность – 0, 03 -1, 5 мкг // кгкг // сут (до 105 мкг // сут) P P екомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27 -28 марта 2002) Витамин К накапливается в печени и может стать причиной варфариноре- зистентности

Обучение пациентов Пациент должен вести дневник (значение МНО, доза препарата, сопутствующая терапия, изменения самочувствия) Обучение основным концепциям безопасности и эффективной антикоагулянтной терапии Обсуждение важности регулярного контроля свёртывания крови (МНО) Информация о невозможности приёма некоторых лекарств и алкоголя

Факторы, влияющие на дозу и антикоагулянтный эффект варфарина Ослабляют Усиливают антикоагулянтный эффект антикоагулянтный эффект Повышенное поступление витами- Недостаточное поступление витамина на К с пищей (вегетариантское пи — К с пищей тание, географические особенности Недостаточная адсорбция витамина К питания) в кишечнике (малабсорбция, обструк- Стимуляция активности системы ция желчевыводящих путей) цитохрома Р 450) в печени, повышаю- Недостаточная продукция витамина К щий метаболизм варфарина (меди- в кишечнике (антибиотики) каменты, хронический алкоголизм) Снижение синтеза факторов сверты- Генетическая резистентность к вания (болезни печени, острая алко- варфарину гольная интоксикация) Снижение катаболизма факторов Повышение катаболизма факторов II, VII, IX, X , протеинов С и SS и вита- II, VII, IX, X, протеинов С и SS и витами- мина К при гипотиреозе на К при гипертиреозе

Препараты, влияющие на эффекты варфарина Ослабляющие Барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, холестирамин, гризеофульвин, нафциллин, рифампицин, дихлоксациллин, азатиоприн, циклоспорины Потенциирующие Амиодарон, анаболические стероиды, циметидин, клофибрат, эритромицин, флуконазол, изониазид, метронидазол, миконазол, омепразол, фенилбутазон, пропроналол, сульфинпуразон, ацетаминофен, хлорал гидрат, ципрофлоксацин, дисульфирам, фенитон, тамоксифен, тетрациклин, аспирин, ифосфамид, кетопрофен, ловастатин, метозалон, морецизин, норфлоксацин, офлоксацин, пропоксифен, толметин, цефазолин, гепарин, индометацин, сульфисоксазол Gropp, Bussey, 1997; Hirsh et al. ,

Варфарин: основной побочный эффект - кровотечение Факторы, которые могут вызвать риск Варфарин: основной побочный эффект — кровотечение Факторы, которые могут вызвать риск кровотечения: — Интенсивное воздействие антикоагулянтов — Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, — нарушение функции печени, злокачественные опухоли) — Применение других препаратов — Неточное следование инструкции по применению — Возраст старше 80 лет Клинические проявления : : Кровь в моче и стуле Чрезмерное менструальное кровотечение Образование синяков Обильные носовые кровотечения/кровоточивость дёсен Кровоточивость при поверхностных поражениях Кровотечения из патологических образований (опухоль, язва и других)

(( ))ПВ ПВ больного в секундах нормальное ПВ в секундах. МНОМНО == МИЧ МНО = Международное нормализованное отношение МИЧ = Международный индекс чувствительности тромбопластина. Расчет результатов протромбинового теста Нормальное ПВ в секундах ПВПВ больного в секундах. ПТИ == xx 100 (%)Устаревший вариант

Реализация стандарта INRINR (МНО) в США College of American Pathologits Coagulation Реализация стандарта INRINR (МНО) в США College of American Pathologits Coagulation Survey Set. (1997) 21%21% 97%97%

ПАМЯТКА БОЛЬНОМУ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРФАРИНОМ Фамилия_________ Имя_______ Отчество________ Диагноз: _____________________________ ___ АВО______Rh______ Адрес контрольной лаборатории____________________ ФИО ответственного врача ______________________ АДРЕС ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО КАБИНЕТА (ЛАБОРАТОРИИ) Рекомендуемый диапазон международного нормализованного отношения ( МНО)______________________________ Дата Дозировка варфарина в дни недели Результаты лабораторного обследования п н д в т р с р д ч т в п т н с б т в с к ПВ, сек МНО Примечан ияконтрол ь больн ой

Потенциальные проблемы с INRINR (МНО) Недостаток надежности показателя в первые дни приема варфарина и у пациентов с печеночной патологией Возможное завышение результатов МНО у больных с антифосфолипидным синдромом при использовании тромбопластинов с низкими индексами чувствительности – МИЧ Точность определения МИЧ ( ISIISI ) ) тромбопластина предприятием-изготовителем Влияние на определение МНО особенностей, связанных с различной конструкцией и чувствительностью коагулометров Неправильное вычисление МНО, связанное с некачественной контрольной нормальной плазмой Влияние на результаты определения МНО концентрации цитрата

Контроль : : -- в начале лечения …………. ежедневно (через Контроль : : — в начале лечения …………. ежедневно (через день) ++ АПТВ — при установившемся уровне МНО …… еженедельно — затем ………………………………………. ежемесячно (Ольбинская Л. И. , Гофман А. М. , 2000) Необходимая частота определения МНО по протромбиновому тесту После приема АНД клинически значимая гипокоагуляция достигается при снижении витамин К-зависимых факторов свертывания до 18 -60% от нормы (( Kumar S. et al. , 1990 ))

Алгоритм стартового лечения варфарином ( II )) 5, 0 -10, 0 мг 2, 5 -5, 0 мг 0, 0 -2, 5 мг 0, 0 мг. Менее 1, 5 -1, 9 2, 0 -3, 0 Более 3, 0 ДЕНЬ 3 5, 0 мг 2, 5 мг 1, 0 -2, 5 мг 0, 0 мг. Менее 1, 5 -1, 9 2, 0 -2, 5 Более 2, 5 ДЕНЬ 2 5, 0 мг Исходное МНО ДЕНЬ 1 Дозы Варфарина (прием в 17 -19 ч)МНОМНО (в 9 -11 часов)ДНИДНИ P P екомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27 -28 марта 2002)

Алгоритм стартового лечения варфарином ( IIII )) 7, 5 -12, 5 мг 5, 0 -10, 0 мг 0, 0 -7, 5 мг 0, 0 мг. Менее 1, 5 -1, 9 2, 0 -3, 0 Более 3, 0 ДЕНЬ 6 10, 0 мг 7, 5 -10, 0 мг 0, 0 -5, 0 мг 0, 0 мг. Менее 1, 5 -1, 9 2, 0 -2, 5 Более 3, 0 ДЕНЬ 5 10, 0 мг 5, 0 -7, 5 мг 0, 0 -5, 0 мг 0, 0 мг. Менее 1, 5 -1, 9 2, 0 -3, 0 Более 3, 0 ДЕНЬ 4 Дозы Варфарина (прием в 17 -19 ч)МНОМНО (в 9 -11 часов)ДНИДНИ P P екомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27 -28 марта 2002)

Алгоритм дозирования варфарина 5, 0 7, 5 10, 0 12, 5 15, 0 — — — — 1, 25 2, 5 5, 0 7, 5 10, 0 0 1, 25 2, 5 5, 0 7, 5 0 0 2, 5 Варфарина и госпитализация. Увеличить xx 2 дня Не изменять Снизить xx 2 дня Снизить xx 2 дня Прекращение приема 1, 0 -2, 0 -3, 0 -6, 0 -10, 0 11 10, 0 -18, 0 22 Более 18, 0 Откорректированная суточная доза (мг)Корректировка дозы варфарина 33 МНОМНО Суточная доза (мг) 2, 0 5, 0 7, 5 10, 0 12, 5 11 – – Назначить витамин К 11 , 2, 5 -5 мг 22 – – Витамин К 11 , 2, 5 -5 мг 33 – – Повторять протромбиновый тест 2 дня после увеличения или снижения дозы варфарина

Вариация суточных доз варфарина в стабильной фазе антикоагулянтной терапии (МНО 2, 0 -3, 0 ; ; 160 больных) Табл. Доза, мг Данные ЦНИЛ Алтайского медицинского университета за 2002 -2003 г. г. 5 4, 5 4 3, 5 3 2, 5 2 1, 5 1 3/ 4 21, 3% наблюдений 37, 5% наблюдений Число больных

МЕМЕ ТОДЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТОВ АНТИКОАГУЛЯНТОВ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ По параметру МНО в протромбиновом тесте По По АПТВ По По ликвидации тромбинемии (орто-фенантролиновый тест) СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ 1. 1. Лабораторный мануальный мониторинг со стандартизированным по МИЧМИЧ тромбопластином 2. Коагулометричесский мониторинг по МНО с компьютерной программой пересчета 2. 1. При контроле в сервисном центре 2. 2. При тестировании самим больным (self-testing) на на портативных коагулометрах типа «Avocet» А) На плазме крови, полученной из вены Б) На капиллярной крови, полученной из прокола кожи на пальце (по методике А. П. Момота, И. А. Тараненко) J Clin Path 1985; 38: 133 -134; WHO Tech Rep Ser. #687 983.

Пр. Пр облема малотравматичного и доступного лабораторного контроля за приемом непрямых антикоагулянтов Исследование «капиллярной» крови

Зарубежные варианты методов контроля за приемом АНД по протромбиновому тесту вв “капиллярной” крови Тест-система « Coagu. Chek » для анализа нестабилизированной цельной «капиллярной» крови на портативном анализаторе фирмы « Roche Diagnostics » . Аналог : TAS/Rapid р oint Coag « Bayer Diagnostics » 1. Особенности : — использование стрипов с тромбопластин-кальциевым реагентом, куда наносится кровь, автоматизированная оценка результатов. — возможность контроля за приемом АНД в домашних условиях пациентом. 1 – рекомендованы Комитетом по стандартизации Международного общества тромбозов и гемостаза (2001)

Методика выполнения исследований “капиллярной” крови по протромбиновому тесту при контроле за приемом АНД Ход определения : 1. Исследуемый образец крови в объеме 0, 1 мл инкубируют в кювете коагулометра при +37 о С ; 2. Затем в кювету вносят 0, 1 мл тромбопластин-кальциевой смеси (+37 о С), включают таймер и определяют время свертывания. 3. Аналогично исследуют капиллярную кровь, стабилизированную цитратом натрия, взятую от практически здорового человека. Оценка результатов : Результаты в МНО определяют по формуле : (( ))ПВ пациента в секундах нормальное ПВ в секундах. МНО= МИЧ Техпластин-тест (К)Разработана сотрудниками ЦНИЛ Алтайского медицинского университет а

Сравнение результатов ПТ, выраженных в МНО, при исследовании БТП и Сравнение результатов ПТ, выраженных в МНО, при исследовании БТП и капиллярной крови у больных, получающих АНД МНО в «капиллярной» крови. М Н О в бед ной тром боцитам и пл азм е 1 2 3 44 3 2 1 r= 0, 98 ( p< 0, 001) Бедная тромбоцитами плазма венозной крови Капиллярная кровь. Тараненко И. А. ,

Рекомендуемое оборудование для контроля за приемом непрямых антикоагулянтов в капиллярной крови Коагулометр «Минилаб 701» , имеет оптический и механический варианты измерения результатов 2 -х канальный Россия, А / О «ЮНИМЕД» т. (095) 935 -86 -50.

Переход с прямых антикоагулянтов на непрямые при пролонгированной профилактике тромбоэмболий НМГНМГ дни лечения Лечение варфарином необходимо начинать не отменяя гепарин. Оба препарата применяются совместно в течение 4 -5 дней. Антикоагулянтный эффект от приема варфарина в полной мере наблюдается через 2 суток, но пик антитромботического эффекта– через 96 часов или 4 суток от начала приема и связан с максимальным в этот срок снижением фактора II (Wessler, Gitel, 1984; Patel et al. , 1996) Варфарин 4 -5 дней (МНО 2, 0 -3, 0)