Craig Mello & Andrew Fire Нобелевская премия по

Craig Mello & Andrew Fire Нобелевская премия по физиологии и медицине 2006

Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006 Craig C. Mello (1960), Andrew Z. Fire (1959) “for their discovery of RNA interference – gene silencing by double- stranded RNA” “за открытие интерференции РНК – подавление экспрессии генов при помощи двуцепочечной РНК”

dsRNA (дцРНК) Dicer siRNA малые интрферирующие РНК (small interfearing RNAs) RISC-эндонуклеаза (RNA- induced silencing complex) + AGO - Аргонавт + РНК зависимая РНК полимераза (?) mRNA

Nature 2002, v418, 244-251

Nature 2004, v. 430, 161-164

Nature 2004, v. 430, 161-164

Nature 2002, v418, 244-251

Nature 2002, v418, 244-251

«БЕЛКОВАЯ» ЭПИГЕНЕТИКА Амилоидозы, прионы и «белковая наследственность»

Стенли Прузинер

TERTIARY STRUCTURE OF HUMAN PRION PROTEIN, hPRP(23–230)

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИОННЫХ АГРЕГАТОВ В КЛЕТКАХ [PSI+]

ПРОЕКЦИЯ СПИРАЛЬНОЙ ФИБРИЛЛЫ АМИЛОИДА (20 ОСТАТКОВ НА ВИТОК) M.Perutz,

Superpleated beta-structure for Sup35 Kajava et al. (2004) PNAS, 101, 7885 N-terminal prion domain of yeast protein Sup35 Beta-Helix is a likely core structure of yeast prion Sup35 amyloid fibers. Kishimoto et al. Biochem Biophys Res Commun. 2004 315, 739-745.

Pleated beta-structure Adopted from Biochemistry 2nd Ed. by Garrett and Grisham Superpleated beta-structure

Experimental data on structural arrangement of hA fibrils. By EM, diameter of a protofilament is 4.5 - 5.5 nm (Goldsbury et al. 1999; Makin and Serpell, 2004) By X-ray, fibrils have a cross-beta structure with reflections 0.47 and 0.95 nm (Makin and Serpell, 2004) STEM mass-per-unit-length data are consistent with one molecule per one beta-layer (Goldsbury et al., 1997) By EPR-spectroscopy, parallel -strands within fibril (Jayasinghe and Langen 2004) Amyloid fibrils of human amylin Human amylin is the major component of pancreatic amyloid deposits found in ~ 90% of persons with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus.

Kajava, Aebi and Steven (2005) J. Mol. Biol 348, 247 Parallel Superpleated Beta-structure as a Model for Amyloid Fibrils of Human Amylin

STRUCTURAL AND FUNCTIONAL ORGANIZATION OF THE Sup35 PROTEIN AND ITS PRION-FORMING DOMAIN QN-stretch Imperfect repeats (PQGGYQQ-YN) 6 28 41 97 R1 R2 R3 R4 R5 R6* *R6 is an incomplete repeat (PQGG) Prion-forming domain Essential for viability and translation termination [PSI+] induction Unknown and propagation function N M C

Блок инициации трансляции при стрессе

Эукариотические факторы инициации трансляции Фактор М. масса Субъединицы Функция eIF1 15,000 Плейотропный эффект eIF2 130,000 36,000 38,000 55,000 Связывает мет-тРНК и ГТФ eIF2B 270,000 26,000 39,000 58,000 Обмен ГТФ на eIF2 67,000 82,000 eIF3 550,000 Диссоциация рибосомы, Связывание мРНК eIF4A 46,000 АТФ-завис. Раскр. мРНК eIF4B 80,000 Связывание мРНК eIF4C 17,000 Диссоциация рибосомы eIF4D 15,000 Объединение субъединиц eIF4 F 290,000 24,000 46,000 220,000 Узнавание Cap, связывание мРНК eIF5 150,000 Освобождение факторов eIF6 25,000 Диссоциация рибосомы

eIF2 is regulated through reversible phosphorylation of a Ser residue

Aplysia californica Sea snail Large nerve cells