Биполярное аффективное расстройство А.Ю. Егоров, д.м.н., профессор кафедра

Биполярное аффективное расстройство А.Ю. Егоров, д.м.н., профессор кафедра психиатрии и наркологии СЗГМУ им И.И. Мечникова

История вопроса Впервые было описано в 1854 году почти одновременно Ж.П. Фальре «циркулярный психоз», и Ж.Г. Байарже «помешательство в двух формах». Э. Крепелин (1896): разделение шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Клиническое разделение МДП на биполярную и монополярную формы течения 1900-1957 (К. Вернике, К. Клейст, К. Леонгард) Официальное появление термина «биполярное аффективное расстройство» (БАР) – DSM-III (1980) и МКБ-10 (1993)

Варианты течения аффективных расстройств

Симптоматика БАР Маниакальная фаза (от бредовой мании к гипомании); Эутимное настроение либо смешанное состояние; Депрессивная фаза (от субдепрессии к бредовой депрессии)

Диагностические различия БАР I и II типов БАР I типа Должны наблюдаться развернутые маниакальные или смешанные эпизоды; Могут иметь место гипоманиакальные эпизоды; Могут иметь место развернутые депрессивные эпизоды БАР II типа Никогда не наблюдаются развернутые маниакальные или смешанные эпизоды; Должны наблюдаться гипоманиакальные эпизоды; Должны наблюдаться развернутые депрессивные эпизоды

Классификация БАР по H.Akiskal и соавт. (2000) I «Цветущая» (full-blown) мания Iа Депрессия с переходом в длительную гипоманию II Чередование депрессии с гипоманией IIа Циклотимическая депрессия III Ассоциированная с антидепрессантами гипомания IIIа Биполярность, демаскированная злоупотреблением стимуляторами IV Гипертимическая депрессия.

Циклотимия – перемежающиеся нерезко выраженные колебания настроения от гипомании к депрессии, никогда не достигающие развернутых критериев БАР Распространенность 1,4% у женщин и 4% среди мужчин (Hagnell O. et al., 1982); Изменения настроения обычно воспринимаются человеком как не связанные с жизненными событиями; Изменения в настроении относительно легкие, а периоды приподнятости доставляют удовольствие, циклотимия редко попадает в поле зре- ния врачей. Минимальный период наличия аффективных расстройств два года (DSM-IV).

Диагностика Циклотимии (не менее трех симптомов в каждом состоянии) При субдепресии: снижение энергии или активности; бессонница; снижение уверенности в себе или чувство неполноценности; трудности в концентрации внимания; социальная отгороженность; снижение интереса или удовольствия от секса или приятных видов деятельности; снижение разговорчивости; пессимистическое отношение к будущему и негативная оценка прошлого. При гипомании: повышение энергии или активности; снижение необходимости во сне; повышенная самооценка; обостренное или необычное творческое мышление; повышенная общительность; повышенная разговорчивость или демонстрация ума; повышение интереса к сексу и увеличение сексуальных связей, других видов деятельности, доставляющих удовольствие; сверхоптимизм и переоценка прошлых достижений.

Дистимия — хронические (более 2 лет) депрессии, развивающиеся на непсихотическом уровне при минимальной выраженности аффективного расстройства. Распространенность: от 3,1% до 6%, в среднем 4,5-5%. Риск дистимии в течение жизни оценивается в 3-6%. Дебют расстройства чаще приходится на 18-45 лет; женщины болеют вдвое чаще (Дубницкая Э.Б., 1997). Выделяют дистимию первичную и вторичную, а также дистимию с ранним и поздним началом. Первичная или «чистая» дистимия не связана с каким бы то ни было предшествующим психическим расстройством и обычно начинается в раннем возрасте (до 21 года). Вторичная дистимия начинается на фоне уже существующего психического или соматического заболевания. У некоторых больных на дистимию могут наслаиваться более отчетливо выраженные депрессивные эпизоды.

Симптомы дистимии Постоянное чувство грусти и опустошенности Проблемы со сном (бессонница или повышенная сонливость) Ранее пробуждение по утрам Чувства безнадежности, беспомощности и бесполезности Чувство вины Потеря интереса или утрата возможности наслаждаться самим собой Уменьшение энергии или утомляемость Трудности при сосредоточивании, трудно мыслить и принять решение Изменение аппетита (переедание или потеря аппетита) Заметная психическая или физическая медлительность Трудно поддающиеся лечению постоянные головные боли, боли в суставах или проблемы с пищеварением Мысли о смерти или самоубийстве (попытки редко).

Течение БАР Число обострений при МДП - неизменно (Э. Крепелин, 1898). С течением времени возможно ускорение процесса смены фаз и их тяжести, что зависит от длительности заболевания и, главное, от числа перенесенных фаз (Т.Ф. Пападопулос, 1975 и др.). Интермиссия после 1-й фазы – самая длительная и составляет в среднем 4,5 года. После 3-5 фаз светлые промежутки составляют около 1 года (Цит по С.Н. Мосолов и др., 2008). Возможно появление континуального течения – худший вариант.

Критерии континуального (быстроциклического) течения БАР (DSM-IV) Не менее 4-х аффективных фаз за последний год; Аффективные фазы либо разделены ремиссиями не менее 2-х месяцев, либо завершаются инверсией аффекта. Каждый депрессивный эпизод не менее 2-х недель, маниакальный или смешанный – не менее 1 недели, гипоманиакальный - не менее 4-дней.

Особенности континуального БАР Распространенность 6,2-40% от всех случаев; Низкая курабельность, особенно при применении лития, плохой комплаенс; Одно или несколько коморбидных расстройств (чаще аддикции к ПАВ), низкая социально-трудовая адаптация; Позднее начало заболевания с депрессивной фазы, циклотимия в преморбиде, преобладание женщин. Органический фон. (Цит по С.Н. Мосолов и др., 2008).

Варианты быстроциклического БАР (Post R.M., 2004) Быстрые циклы – более 4-х эпизодов в год (42%); Ультрабыстрые циклы – более 4-х эпизодов в месяц (26,8%); Ультрадианные циклы – более 4-х эпизодов в неделю (19.7%).

Эпидемиология БАР По данным Всемирной организации здравоохранения к началу XXI века удельный вес депрессивных и тревожных расстройств составил более 40 % в общей структуре зарегистрированной в мире психической патологии (WHO, 2001). В середине прошлого столетия биполярное аффективное расстройство считалось легко, но редко диагностируемым заболеванием (0,5 % в популяции), хорошо поддающимся терапии, с классической клинической картиной и благоприятным прогнозом (Angst J. et al., 2001). По современным данным, распространенность БАР в популяции колеблется в широких пределах - от 0,07 до 7 %, что объясняется разными подходами к определению этой нозологической формы (Малин Д. И., 2004; Merikangas К. R. Akiskal Н. S., Angst J., et al., 2007). По мнению J. Angst (2007), прирост биполярного аффективного расстройства составляет 1,25 % за год наблюдения.

Эпидемиология БАР По данным Американского национального исследования коморбидности (n = 9282), опубликованном в 2007 г., пожизненная (и годичная) распространенность БПР I составляет 1,0% (0,6%), БПР II – 1,1% (0,8%), Для подпороговых вариантов БПР (определяется как реккурентная гипомания без большого депрессивного эпизода или с меньшим количеством симптомов, чем требуется для установления диагноза гипомании) – 2,4% (1,4%). Частота встречаемости наиболее неблагоприятного (злокачественного) быстроциклического течения БАР, отличающегося резистентностью к проводимой терапии, составляет до 40% от всех больных БАР [Kupka R., 2003. , Post RM, et al., 2004] . Большинство респондентов в течение жизни страдали также коморбидными расстройствами первой оси, особенно тревожными. Как и ожидалось, тяжесть клинического течения и значимость нарушений были более значительными для пороговых, чем подпороговых форм БПР. Кроме того, тяжесть течения и значимость больших депрессивных эпизодов были больше при БПР II по сравнению с БПР I, а для подпороговых вариантов колебались от умеренных до тяжелых.

Цит. по Мосолов С.Н. и др. 2008,

Возраст, при котором впервые появляется симптоматика БАР Цит. по Марута Н.А., 2011

Генетика БАР (Цит. По Краснов В.Н., 2010) 16 генов, связанных с нарушением функций, вовлеченных в развитие аффективной патологии. Конкордантность для монозиготных близнецов составляет около 40%; Риск депрессии, если больны родственники 1 ст.родства – 15-20%, риск БАР – 7-10%

Эндофенотип – внутрений фенотип связывающий ген и заболевание: критерии Должен быть связан с заболеванием в популяции; Должен наследоваться; Должен быть первично независимым от степени появления болезни; Должен выделяться внутри семьи; Должен определяться как у больных; так и здоровых членов семьи. Цит. по M.A. Escamilla, J.M. Zavala, 2008

Потенциальные эндофенотипы БАР M.A. Escamilla, J.M. Zavala, 2008 Нейроанатомические дефицит серого вещества в правой передней поясной извилине; троекратный, по сравнению с нормой, риск патологии белого вещества увеличение объема правого желудочка при МРТ обследованиях. Нейрофизиологические Дефицит внимания (СДВГ); Плохое выполнение тестов на вербальную память; Замедленная обработка информации и антиципация; Полиморфизм гена фермента КГС (киназы гликоген синтетазы), вовлеченного в организацию циркадианных ритмов.

Проблемы диагностики БАР Медицинские и социальные осложнения БАР связаны с тем, что от момента начала заболевания до установления правильного диагноза проходит около 10 лет, так как чаще всего БАР оценивается как другое психическое расстройство и адекватная терапия не назначается (Angst J., et al., 2003; Altshuler L.L. et al., 2006). По данным K.R. Merikangas et al. (2007) y 10,7—27,4 % пациентов на начальных этапах заболевания БАР не распознается и принимается за рекуррентное депрессивное расстройство. Уровень достоверности диагностики БАР повышается при проведении скрининга всех пациентов с рекуррентной депрессией и женщин в послеродовом периоде (Phelps J.R., Ghaemi S.N., 2006). Выявление эпизода гипомании позволяет избежать ошибок при дифференциации и лечении, так как монотерапия антидепрессантами достаточно часто приводит к резистентному течению заболевания у данных пациентов (Yatham L. N. et al., 2007).

Биполярное расстройство сразу правильно диагностируется только в 1/5 случаев

Клинические проявления БАР периодически возникающие, преимущественно аутохтонные, разнополярные аффективные нарушения (фазы) в виде гипоманиакальных, маниакальных, субдепрессивных, депрессивных и смешанных состояний; полная обратимость аффективных нарушений с развитием интермиссии и восстановлением всех психических функций.

Вероятность хронизации БАР (Pini S. et al., 2006) Показано, что 20,7% лиц с первым гипоманиакальным приступом, которым на начало исследования было от 14 до 24 лет, перенесут еще один такой же или маниакальный приступ в ближайшие 5 лет. Риск возникновения депрессивного приступа оценивается в 26,7%. Аналогичные цифры были получены и для первичного маниакального приступа.

В современных исследованиях выделяют четыре клинически значимых подтипа острой мании, отличающихся гендерной спецификой, суицидальностью и эффективностью терапии (T. Sato et al., 2002): «чистая» мания; психотическая мания (психоз/эмоциональная лабильность/ажитация); агрессивная мания (раздражительная агрессия/мания/эмоциональная лабильность/ажитация); смешанная мания (депрессивное настроение/психомоторное снижение/эмоциональная лабильность/ажитация).

Маниакальный эпизод по степени тяжести делится на три категории: Гипомания Легкая степень мании, длящаяся 4 дня и более, не приводящая к выраженному нарушению социального функционирования. Мания без психотических симптомов Настроение колеблется от беспечной веселости до неконтролируемого возбуждения (длится 7 дней и более и является причиной нарушения социального функционирования). Мания с психотическими симптомами Тяжелая форма маниакального эпизода, при котором повышенная самооценка и идеи величия трансформируются в бред величия, а раздражительность и подозрительность – в бред преследования; речь пациента становится бессвязной, возникают эпизоды агрессивности и насилия (бред и галлюцинации при этом могут быть конгруентны или неконгруентны настроению).

Критерии диагностики гипоманиакального состояния: приподнятое, экспансивное или раздражительное настроение; минимум три дополнительных маниакальных симптома; длительность минимум 4 дня*; изменения эмоционального состояния, отмечаемые окружающими; отсутствие госпитализации и психотических черт; меньшее ухудшение социального и профессионального функционирования по сравнению с манией; состояние не обусловлено непосредственным влиянием психоактивных веществ или соматическими причинами. ____________________________________________ *По данным J. Angst [2008] почти у 40% больных продолжительность гипоманиакального эпизода составляет от 1 до 3-х дней

Проводя диагностику гипоманиакального состояния, необходимо помнить о том, что депрессивные симптомы могут маскировать гипоманию. Среди пациентов со смешанной симптоматикой гипомании и депрессии «чистая» гипомания составляет 24%, смешанная – 76% Смешанную гипоманию диагностируют при наличии 12 баллов по шкале мании Янга (YMRS) и 15 баллов согласно опроснику больных по депрессивной симптоматике. Женщины во время гипомании значительно чаще мужчин испытывают депрессивные симптомы (p < 0,001). T. Suppes et al., 2005

Диагностика смешанного эпизода наличие признаков как маниакального, так и депрессивного эпизода ежедневно на протяжении, как минимум, 1 (по DSM-IV) и 2 недель (по МКБ-10); заметное нарушение профессионального/ социального функционирования или госпитализация для предотвращения нанесения вреда себе или другим, или психотические симптомы; данная симптоматика не обусловлена непосредственными эффектами препаратов (различные варианты зависимостей, прием медикаментов) или соматическим состоянием (гипертиреоз и др.).

Диагностические критерии депрессивного эпизода

Предикторы биполярности Психотические симптомы Семейный анамнез БР Обратимая вегетативная симптоматика Молодой возраст появления симптомов Эпизодические тревожные расстройства Рецидивирующая депрессия Антидепрессант-индуцированный переход к гипомании или мании [Yatham L.N., et al. Bipolar Disord. 2005 ]

Виды коморбидности при БАР: паническое расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство; генерализованное тревожное расстройство; нарушение пищевого поведения; пограничные расстройства личности; зависимость от алкоголя; зависимость от психоактивных веществ. Национальное исследование коморбидности в США показало, что у 95% респондентов с БАР в течение жизни отмечались критерии психических расстройств [R. McInture et al., 2008].

Смертность при БАР Цит. по Марута Н.А., 2003

Медико-социальные последствия БАР БАР относится к заболеваниям, которые проявляются в молодом возрасте. Первые проявления патологии развиваются у 33% людей в возрасте до 15 лет, у 27% – от 15 до 19 лет, у 39% – старше 20 лет (R.M. Hirschfeld, 2003). БАР сопровождается высокой степенью социальной дезадаптации больных, которые большую часть жизни находятся в болезненном состоянии, что обусловливает нарушения их профессионального, семейного функционирования и качества жизни в целом. Установлено, что пациент с БАР теряет около 9 лет продуктивной жизни (J.D. Lisch et al., 1994). Потеря дней трудоспособности на одного работающего при БАР составляет 49,5 дня (R. Kessler et al., 2005; T. Suppes et al., 2005). У лиц с БАР выявляется снижение продолжительности жизни в среднем на 10 лет (по сравнению со здоровой популяцией), что является следствием высокого уровня суицидальной активности этих пациентов (J.D. Lisch et al., 1994). Наиболее высокий стандартизированный коэффициент смертности регистрировался у пациентов, которые не получали терапии. Риск совершения суицида при БАР в 20­30 раз выше, чем в популяции, и составляет 20­35,7% (J.N. Kogan et al., 2004).

Эффективность монотерапии мании (Smith L.A. et al., 2007)

Терапия острой мании [по E. Vieta, J. Sanchez-Moreno, 2008] Нормотимики (литий, вальпроат, карбамазепин) Классические антипсихотики (напр., галоперидол, аминазин) Атипичные антипсихотики (напр., оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол, клозапин) бензодиазепины benzodiazepines (напр., лоразепам, клоназепам) ЭСТ.

Место антидепрессантов в терапии биполярной депрессии Повышение риска эмоциональной нестабильности и провоцирование маниакальных состояний. Превосходство стабилизаторов настроения (препаратов лития) по сравнению с антидепрессантами в отношении эффективности предотвращения суицидов у больных с БР. Недостаточно четкие доказательные данные об эффективности антидепрессантов в активном периоде терапии биполярной депрессии, а также большая эффективность стабилизаторов настроения в сравнении с антидепрессантами по предотвращению депрессии. Свидетельства определенной эффективности стабилизаторов настроения (лития, ламотриджина, депакина) в активной и профилактической терапии биполярной депрессии. Свидетельства эффективности стабилизаторов настроения в терапии биполярной депрессии по результатам доказательной медицины явно недостаточны, как минимум, для активного периода терапии. Данные об эффективности антидепрессантов в тех же исследованиях выглядят более убедительными. Риск инверсии фазы при применении антидепрессантов новых поколений существенно ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.

Алгоритм терапии депрессии при БАР I (Хаустова Е.А. и др., 2012) 1­й шаг: 8 недель терапии депрессии Кветиапин 600 мг/сут или ламотриджин в дозе 50­200 мг/сут При недостаточном эффекте переход ко 2­му шагу 2­й шаг: терапия резистентной депрессии Оланзапин в дозе 6­12 мг + флуоксетин по 25­50 мг/сут или Кветиапин > 600 мг/сут и ламотриджин в дозе 50­200 мг/сут При недостаточном эффекте переход к 3­му шагу 3­й шаг: терапия рефрактерной депрессии Увеличить дозу оланзапин + флуоксетин или переключить на Литий по 0,8 мэкв/л/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150­300 мг/сут или Кветиапин > 600 мг/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150­300 мг/сут или Другая комплексная терапия с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы При недостаточном эффекте переход к 4­му шагу 4­й шаг: терапия труднокурабельной депрессии ЭСТ

Алгоритм терапии депрессии при БАР II (Хаустова Е.А. и др., 2012) 1-й шаг: 8 недель терапии депрессии Ламотриджин в дозе 50-200 мг/сут или Кветиапин по 300-600 мг/сут При недостаточном эффекте переход ко 2-му шагу 2-й шаг: терапия резистентной депрессии Литий по 0,8 мэкв/л/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150-300 мг/сут или Кветиапин по 300-600 мг/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150-300 мг/сут При недостаточном эффекте переход к 3-му шагу 3-й шаг: терапия рефрактерной депрессии Кветиапин в дозе 300-600 мг/сут + иМАО или Литий 0,8 мэкв/л/сут + иМАО или Другая комплексная терапия с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы При недостаточном эффекте переход к 4-му шагу 4-й шаг: терапия труднокурабельной депрессии ЭСТ

Алгоритм профилактики БАР

Предикторы терапевтической резистентности БАР (Дубницкая Э.Б., 2002) Постепенное развитие приступа (фазы). Большая продолжительность приступа (фазы). "Застывание" персистирующей аффективно-бредовой или собственно аффективной симптоматики. Континуальная смена полярных аффективных нарушений с формированием феномена быстрой цикличности. Аномальная преморбидная личность. Психические расстройства в анамнезе. Манифестация расстройства в детском, пубертатном или позднем возрасте. Несвоевременное начало терапии. Недостаточный комплаенс.

Пути преодоления терапевтической резистентности Проверка режима приема назначенных средств (в т.ч. концентрации препарата в плазме крови); Внутривенное введение антипсихотиков; Назначение антиконвульсантов-нормотимиков; Комбинированная терапия с использованием нейролептиков и антиконвульсантов последних генераций (мания, смешанные состояния) или нормотимиков и антидепрессантов (депрессия); Проведение ЭСТ.

Терапия быстроциклического БАР (С.Н. Мосолов и др., 2008) Нормотимики-антиконвульсанты (доказана эффективность ламотриджина особенно при БАР II); ЭСТ – обрыв быстрых циклов и преодоление терапевтической резистентности (с последующим назначением нормотимиков). Более эффективно при: отсутствии органического фона, меньшей длительности заболевания, наличии ремиссий, преобладании депрессий над маниями. Атипичные нейролептики (оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон). При резистентности депрессивной симптоматики – ИМАО и СИОЗС с отменой после купирования

Перспективные подходы к терапии БАР [R.M. Post, 2008] Фармакологические подходы: нейропептиды (агонисты: тиротропин-релизинг гормон и антагонисты: кортикотропин-релизинг гормон), нейротропные факторы, средства с глутаматергическим механизмом действия (рилузол, кетамин, и антагонисты NR-2B глутаматных рецепторов). Физиологические интервенции как альтернатива ЭСТ: повторная транскраниальная магнитная стимуляция, особенно с более интенсивными параметрами, фокальная магнитная стимуляция, стимуляция n. vagus, глубокая стимуляция мозга.

Спасибо за внимание!