практика скрининг_4_kurs_TKK_2012.ppt
- Количество слайдов: 81
Биохимический скрининг эмбриональных сывороточных белков в крови беременной
ЧТО ТАКОЕ СКРИНИНГ? Тест, применяемый к определенной группе лиц, чтобы установить раннюю стадию, бессимптомную стадию, фактор риска или комбинацию факторов риска заболевания Рекомендации Совета Европы 1990 -94 гг
РЕКОМЕНДАЦИИ ВОЗ 1968/1998 гг 1. Генетическое скринирование должно быть добровольным. 2. Пациент должен получить всю информацию о целях и возможных результатах скрининга. 3. Результаты не обсуждаются с работодателями и т. д 4. Результаты скрининга должны интерпретироваться генетиком. 5. Если лечение и профилактика заболевания возможны - необходимо немедленно их начать. 6. Скрининг новорожденных должен быть обязательным и бесплатным, если ранняя диагностика позволяет не допустить развития заболевания.
РЕЗУЛЬТАТ БОЛЕЗНЬ БОЛЕЗНИ СКРИНИНГА ЕСТЬ НЕТ Положительный Истиннополож. Ложнополож. Отрицательный Ложноотрицат. Истинноотрицат. ИП Чувствительность = ИП + ЛО Специфичность х 100% = ИО ИО + ЛО Положительная ИП предсказательная = х 100% ИП + ЛП величина Отрицательная ИО предсказательная = х 100% ИО + ЛО величина х 100%
РИСК РОЖДЕНИЯ РЕБЕНКА С СИНДРОМОМ ДАУНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА ЖЕНЩИНЫ 20% 1: 5 10% 1 : 10 2% 1 : 50 1% 1: 100 0, 4% 1: 250 0, 2% 1: 500 0, 1% 1: 1000
ОТБОР БЕРЕМЕННЫХ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА ПО РОЖДЕНИЮ ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ АНОМАЛИЯМИ Скрининг по возрасту Биохимический скрининг Ультразвуковой скрининг Консультация специалиста по пренатальной диагностике Инвазивная ПД В НИИАГ им. Д. О. Отта риск прерывания после ИПД 0, 3 - 0, 5% (2002 -2007, n = 5132)
Основные Приказы МЗСР РФ по пренатальной диагностике • Приказ МЗ РФ № 457 от 28. 12. 2000 «О совершенствовании пренатальной диагностики и профилактике врожденных заболеваний у детей» • Совет при Президенте РФ «Национальный проект «Здоровье» и демографическая политика от 17. 02. 2010 № 1 « О программе по пренатальной (дородовой) диагностике нарушений развития ребенка в учреждениях государственной и муниципальной систем здравоохранения» • Приказ № 736 от 03. 12. 2007 МЗСР Об утверждении перечня мед. показаний для искусственного прерывания беременности • Приказ № 166/н от 27. 12. 2011 О внесении изменений в приказ № 736 • Распоряжение № 39 -р КЗПСПб от 01. 02. 2012 « О мерах по снижению наследственных и врожденных заболеваний у детей в Санкт-Петербурге»
АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИН (АФП) Одноцепочечный гликопротеин, 69 к. Да. Вырабатывается желточным мешком, затем печенью плода. Основной компонент фетальной сыворотки на ранних сроках беременности. Экскретируется с мочой в амниотическую жидкость, откуда проникает в кровь матери через плаценту или плодные оболочки. 2 пути - диффузия АФП через плаценту (рецепторопосредованный механизм), либо активное всасывание из АЖ в материнскую кровь через плодные оболочки. Выявляется в сыворотке крови матери с 5 -6 недель. Концентрация повышается от 5 -6 до 150 -200 нг/мл в течение беременности, за две недели до родов снижается примерно на 20%. Период полужизни – 3 -5 суток Вне беременности в крови взрослых не обнаруживается До 14, 5 недель не измеряется – малая чувствительность Уровень при СД и СЭ снижен, при ДЗНТ - повышен
Мо. М (multiple of median) определяется как кратность медиане, т. е. измеренное значение делят на норму для данного срока беременности (медиану) 1, 3, 5, 6, 6, 6, 7, 10, 12 75 ед/мл : 29 ед/мл = 2, 6 Мо. М
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ АФП ПРИ ДЗНТ У ПЛОДА
ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА ДЗНТ И ДПБС: Увеличение содержания АФП в 2, 5 раза и выше по сравнению с нормой для данного срока беременности РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Проверка срока беременности по УЗИ и повторное исследование АФП через 7 -8 дней 2. При повторном отклонении от нормы – УЗИ высокого уровня для исключения ВПР плода и амниоцентез для определения уровня АФП и специфической изоформы АХЭ в АЖ
ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА Гликопротеиновый гормон. 36, 7 к. Да, гетеродимерный белок: α-h. CG (14, 5 к. Да) + β-h. CG (22, 2 к. Да) Секретируется клетками трофобласта. Начиная с 10 -12 дня после оплодотворения (3 -5 день после имплантации) выявляется в моче и крови у 100% беременных. Период полужизни – 8 -27 час. Своб. βh. CG - 4 часа Концентрация быстро нарастает, удваиваясь каждые 1, 7 -2, 2 дня на протяжении первых 30 дней. ХГЧ и своб. β-h. CG - максим. уровень к 8 -11 неделям беременности, уровень α-h. CG – монотонно растет Своб. β-h. CG составляет 1 -3% всех производных ХГЧ в крови При СД уровень ХГЧ и своб. β-h. CG повышен, при СЭ и триплоидии – снижен
Неконъюгированный эстриол – плацентарный стероидный гормон, его молекулярная масса составляет 288, 4 Да. Образуется преимущественно фолликулярными клетками яичников и отчасти гранулезными клетками, выстилающими полость фолликулов. Находящийся в неконъюгированной форме плацентарный эстриол секретируется в материнский кровоток. Период полувыведения НЭ составляет 30 минут. При снижении НЭ до 0, 5 Мо. М и более было выявлено повышение частоты гипертензии, невынашивания, задержки развития и внутриутробной гибели плода. При синдроме Дауна у плода уровень НЭ снижается.
Ингибин – гликопротеин с молекулярной массой около 32 к. Да - димер, состоит из двух субъединиц: α и β. Ингибин селективно подавляет секрецию ФСГ гипофизом, в то время как активин стимулирует продукцию ФСГ. У женщин эти белки участвуют в регуляции синтеза гормонов, регулирующих созревание ооцитов. При синдроме Дауна у плода уровень инг А повышается
Распределение АФП (Мо. М) в крови беременных Санкт-Петербурга в норме и при синдроме Дауна у плода (Мо. М - кратность медиане) 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М норма, N = 63643 СД у плода, N = 274 при СД у плода АФП = 0, 70 Мо. М
Распределение ХГЧ (Мо. М) в крови беременных Санкт-Петербурга в норме и при синдроме Дауна у плода (Мо. М - кратность медиане) 0, 5 1 2, 0 Мо. М 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М норма, N = 63643 СД у плода, N = 274 при СД у плода ХГЧ = 2, 13 Мо. М
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ БИОХИМИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЖЕНЩИН ГРУПП ВЫСОКОГО РИСКА : 1. По дефектам заращения нервной трубки (ДЗНТ) и другим врожденным порокам развития 2. По наличию болезни Дауна и других хромосомных болезней у плода 3. По развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии плода и других осложнений беременности
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АФП И ХГЧ В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА ПРИ СИНДРОМЕ ДАУНА У ПЛОДА (1997 -2002) Чувствительность 74% при 5, 6% ЛПР АФП при СД = 0, 7 Мо. М, ХГЧ = 2, 15 Мо. М Риск в разных возрастных группах % 18 -24 25 -29 30 -34 35 -38 39 -41 42 -46 г
В группу высокого риска болезни Дауна у плода попадают беременные, у которых АФП < 0, 7 Мо. М ХГ > 2, 0 Мо. М НЭ < 0, 7 Мо. М
В группу высокого риска синдрома Эдвардса (трисомия 18 хромосомы) у плода попадают беременные, у которых АФП < 0, 7 Мо. М ХГ < 0, 7 Мо. М НЭ < 0, 7 Мо. М
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОТКЛОНЕНИЯ УРОВНЕЙ СЫВОРОТОЧНЫХ МАРКЕРОВ У РАЗНЫХ ПАЦИЕНТОК Масса тела беременной: при увеличении массы характерно снижение уровней маркеров Этническая принадлежность: у представителей негроидной расы уровни АФП и ХГ повышены на 1520% Курение: у курящих при беременности уровень АФП на 3 -10% выше, а ХГ на 20% ниже Многоплодие: при двойне уровень АФП возрастает в 2 раза, ХГ – в 1, 8 раза
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОТКЛОНЕНИЯ УРОВНЕЙ СЫВОРОТОЧНЫХ МАРКЕРОВ У РАЗНЫХ ПАЦИЕНТОК Ø СД 1 типа у беременной: уровень АФП снижается, ХГ – повышается Ø Гинекологический анамнез при миоме матки отмечается повышение АФП, с увеличением числа беременностей наблюдается снижение ХГ Ø Rh-сенсибилизация при беременности может сопровождаться повышением ХГ Ø Анемия при беременности может сопровождаться повышением АФП
КВАДРО-ТЕСТ В результате исследования 4 -х маркеров в 15 -20 недель беременности АФП, ХГЧ, НЭ и инг. А достигнута чувствительность 82 - 87% при 2 -5% ложноположительных результатов Формируется группа высокого риска по преэклампсии
МЕДИАНЫ СОДЕРЖАНИЯ АФП (нг/мл) С 14 ПО 20 НЕДЕЛЮ БЕРЕМЕННОСТИ ДЛЯ РАЗНЫХ ТЕСТ-СИСТЕМ ХМ АБ АРХ ИМ ЭЛ 14 15 16 17 18 19 20 (нед. )
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА Индивидуальные параметры беременной Параметры расчета риска в программах Корректность данных УЗИ Качество лабораторных исследований Точность определения срока беременности Стабильность реагентов
ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕНАТАЛЬНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА ВО 2 -М ТРИМЕСТРЕ 1. Стандартизация определения срока беременности (УЗИ) 2. Наличие медиан и контроль качества определения уровня маркеров 3. Четкое соблюдение сроков получения образцов крови 4. Соблюдение сроков выдачи результата с расчетом индивидуального риска Чувствительность составила 72, 4% при 6, 7% ложноположительных результатов
СКРИНИНГ НА СОДЕРЖАНИЕ АФП И ХГЧ В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ В 15 -17 НЕДЕЛЬ (2009 -2011 гг. ) Обследовано 132929 беременных охват 88% Высокий риск у 7311 (5, 5%) пациенток 2639 инвазивных пренатальных диагностик 4672 - не пришли или отказались Низкий риск у 125618 беременных Обнаружено 33 плода с СД Родился 21 ребенок с СД Родилось 34 ребенка с СД 1 случай СД на 80 инвазивных пренатальных диагностик Чувствительность 61% (54 из 88), ложноположительные результаты 5, 3% Тест-системы и программа ООО «Алкор Био» (СПб)
РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА В 15 -17 НЕДЕЛЬ В 2008 -2009 гг. чувствительность составила 73% (45 из 62) Проведение скрининга 2 -го триместра позволяет снизить риск беременной в 5 раз по сравнению с популяционным Оптимальный срок исследования 16 недель
ИТОГИ БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА В 15 -17 НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ • разработаны методические рекомендации по контролю качества биохимического скрининга и корректировке медиан • показана эффективность применения отечественных реактивов • на основе полученных параметров распределения биохимических маркеров разработана собственная программа оценки риска рождения ребенка с синдромом Дауна Октябрь 2003 – 2006 - АФП и ХГЧ - у беременных 35 лет и старше;
ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА в 15 -17 недель означает, что риск рождения ребенка с синдромом Дауна у данной беременной снижается в 5 раз по сравнению с популяционным. Оптимальный срок исследования - 16 недель ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ КОМБИНИРОВАННОГО СКРИНИНГА в 9 -13 недель означает, что риск рождения ребенка с синдромом Дауна у данной беременной снижается в 23 раза. Оптимальный срок исследования - 11 недель
АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С НОРМАЛЬНЫМ КАРИОТИПОМ ПЛОДА И ИЗМЕНЕННЫМИ ЗНАЧЕНИЯМИ МСБ ВО 2 -М ТРИМЕСТРЕ. Уровень АФП и/или ХГЧ > 2 Mo. M – маркер раннего развития плацентарной недостаточности и последующей гипотрофии плода АФП > 2, 0 Мо. М АФП < 0, 5 Мо. М ХГЧ > 2, 0 Мо. М ХГЧ < 0, 5 Мо. М УЗИ 2 -го уровня для исключения ВПР УЗИ 2 -го уровня для исключения задержки развития плода Допплерометрия в 24 -26 недель Профилактика ФПН норма
ПЛАЗМЕННЫЙ АССОЦИИРОВАННЫЙ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ БЕЛОК А (ПАББ-А) РАРР-А (pregnancy associated plasma protein A) – металлопротеиназа, расщепляет 3 и 4 связывающий белок ИПФР-1, образует комплекс РАРР-А/pro. MBP (800 к. Да). Вырабатывается как трофобластом, так и децидуальными клетками. Уровень растет в сыворотке крови женщины от 0, 05 мкг/мл во время имплантации до 100 -150 мкг/мл к моменту родов. Концентрация РАРР-А/pro. MBP продолжает расти после 36 нед. беременности, когда рост и развитие плаценты можно считать завершенным, а уровень ряда других белков выходит «на плато» . Период полужизни РАРР-А/pro. MBP в крови 48 -60 часов. Снижается при синдроме Дауна у плода
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ РАРР-А (МОМ) В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА В НОРМЕ И ПРИ СИНДРОМЕ ДАУНА У ПЛОДА 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М 0, 2 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М норма, N = 5798 СД у плода N = 55 РАРР-А при СД = 0, 33 Мо. М
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ СВОБОДНОЙ β-ХГЧ (МОМ) В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА В НОРМЕ И ПРИ СИНДРОМЕ ДАУНА У ПЛОДА 0, 2 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М норма, N = 5798 СД у плода N = 55 Своб. β–ХГЧ при СД = 1, 81 Мо. М
ВКЛАД АНАЛИТИЧЕСКОЙ ОШИБКИ В ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ РИСК ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ДВУХ МАРКЕРОВ Коэффициент вариации измерения уровня аналита в 1% приводит к коэффициенту вариации отношения правдоподобия (ОП) 3, 67% (263 - 305) Коэффициент вариации, равный 3%, приводит к коэффициенту вариации ОП ОП = 10, 9% (223 - 347) Nix B. et al. // Prenat. Diagn. – 2007. – Vol. 27. – P. 840 – 845.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ТВП (МОМ) ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА В НОРМЕ И ПРИ СИНДРОМЕ ДАУНА У ПЛОДА 0, 5 1 2, 0 5, 0 0, 5 1 2, 0 5, 0 Мо. М норма, N = 1671 СД у плода N = 51 ТВП при СД = 1, 79 Мо. М
МЕДИАНЫ РАРР-А И СВОБОДНОЙ β-ХГЧ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ТЕСТ-СИСТЕМ Необходимо постоянно контролировать и Алкор Био Вектор-Бест при необходимости Криптор Дельфия ХР корректировать лабораторные медианы Валлак 9 10 11 12 13 нед. При соблюдении стандартов УЗИ необходим аудит параметров скрининга (чувствительность, ЛПР) 9 10 11 12 13 нед.
СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРОКА БЕРЕМЕННОСТИ КТР (мм) Срок беременности (нед + дни) 30 – 31 9+6 32 – 41 10+0 – 10+6 42 – 53 11+0 – 11+6 54 – 66 12+0 – 12+6 67 – 80 13+0 – 13+6 Рекомендации национальной скрининговой программы Великобритании для использования в результатах пренатального скрининга и расчетах риска синдрома Дауна Fleming J. E. , Robinson H. P. Br. J. Obstet. Gynecol. – 1975. -V. 82. -P. 702 -710
Hospital A - 3 month period 1999 Nuchal Translucency in mm 4 Overall median NT Hospital median NT Individual median NT NT (mm) 3 2 1 0
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СКРИНИНГА ПО ТВП (ПРИ 3% ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ) % 11 12 13 нед. Kagan et al. , 2008
УСЛОВИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ УЛЬТРАЗВУКОВОГО СКРИНИНГА • Соблюдение сроков проведения исследования • Квалификация врачей УЗД • Диагностические возможности ультразвукового оборудования • Единый стандарт и протокол исследования • Единая система учета (регистр врожденных и наследственных болезней) • Верификация диагноза (патологоанатомическая служба)
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПРОВЕДЕНИЯ СКРИНИНГА В ЛАБОРАТОРИИ Поток беременных должен быть не менее 5000 в год, лучше – больше. Если от 1000 до 5000 – требуется внешний контроль медиан и качества исследований со стороны экспертной лаборатории. Если поток беременных не достигает 1000 в год, скрининг 1 -го триместра исключается.
СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ (МОМ) ПРИ ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 1 -й ТРИМЕСТР СД ( n=170) СЭ (n=11) PAPP-A 0. 36 Mo. M 0. 25 Mo. M Своб. β-HCG 1. 66 Mo. M 0. 26 Mo. M ТВП 1, 84 Мо. М 2, 3 Мо. М 2 -й ТРИМЕСТР СД ( n=255) СЭ (n=18) AFP 0, 70 Мо. М 0, 89 Мо. М HCG 2, 30 Мо. М 0, 39 Мо. М
СЛУЧАИ БОЛЕЗНИ ДАУНА, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРЕНАТАЛЬНО (А) и ПОСТНАТАЛЬНО (Б) В ГРУППЕ БЕРЕМЕННЫХ СТАРШЕ 35 ЛЕТ А Б 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
СЛУЧАИ БОЛЕЗНИ ДАУНА У ПЛОДА, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРЕНАТАЛЬНО (А) и ПОСТНАТАЛЬНО (Б) В ГРУППЕ БЕРЕМЕННЫХ МОЛОЖЕ 35 ЛЕТ А Б БХМ+ 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО СКРИНИНГА ПРИ БИОХИМИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ (157 случаев синдрома Дауна у плода) % 9 – 10 11 12 13 нед. N 50 46 41 20 обр.
ОПТИМАЛЬНЫЙ СРОК для исследования сыворотки крови в 1 -м триместре 11 недель беременности (допустимо: 8+4 – 13+6 нед. )
УСЛОВИЯ ПРИНЯТИЯ КРОВИ ДЛЯ БИОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Фамилия пациентки должна читаться однозначно. 2. Направление должно включать: дату рождения беременной, массу тела, (этническую принадлежность, курение), дату взятия крови, факт применения ВРТ (возраст донора яйцеклетки), дату УЗИ, КТР (срок беременности), ТВП. 3. Кровь должна быть доставлена в трехдневный срок после взятия.
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ БИОХИМИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ В ПЕТЕРБУРГЕ 2003 – 2005 - набор медиан для скрининга в 9 -13 недель (Валлак (Финляндия), Лайф Сайкл) 2006 – 2007 - селективный скрининг 1 -го триместра 2007 – 2011 - РАРР-А, своб. β-ХГ и ТВП у беременных 35 лет и старше, - АФП и ХГЧ у беременных моложе 35 лет 2009 – 2010 - новый технологический уровень биохимического скрининга (Криптор БРАМС (Германия), Астрайя) Март 2012 года - РАРР-А, своб. β-ХГ и ТВП у всех беременных города - АФП и ХГЧ для ставших на учет после 14 недель и для группы пограничного риска (от 0, 4 до 0, 1%)
% ПОКАЗАТЕЛИ СРЕДНЕГО РИСКА СД У БЕРЕМЕННЫХ РАЗНОГО ВОЗРАСТА ПРИ НАЛИЧИИ СД У ПЛОДА (N=255; 55) РИСК ПО КОМБ. СКРИН. 1 ТР. РИСК ПО БИОХ. СКРИН. 2 ТР. ВОЗРАСТНОЙ РИСК 18 -24 25 -29 30 -34 35 -38 39 -41 42 -46 лет
СОДЕРЖАНИЕ PAPP-A И СВОБОДНОЙ β–HCG В КРОВИ МАТЕРИ ПРИ СД У ПЛОДА Срок беременности (нед. ) РАРР-А (Мо. М) Своб. β–HCG (Мо. М) Число случаев 9 0, 21 1, 65 14 10 0, 29 1, 39 41 11 0, 33 1, 70 50 12 0, 37 1, 86 43 13 0, 59 1, 69 22 Медиана 0, 36 1, 66 N=170
АЛГОРИТМЫ КОМБИНИРОВАННОГО СКРИНИНГА ДВА ЭТАПА Получение образца крови в 8 -10 недель УЗИ в 11 -12 недель с окончательным расчетом риска СД ОДИН ЭТАП Получение образца крови одновременно с проведением УЗИ Оптимальный срок 11 недель Наименее информативный срок для комбинированного скрининга в 1 -м триместре - 13 недель
ЧИСЛО ОБРАЗЦОВ, ПОЛУЧЕННЫХ В РАЗНЫЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ (результаты центра из Дании) 8 9 10 11 12 13 нед. Torrensen et al. , 2010
Опыт проведения скрининга в Дании Образцы крови Найдено Пропущено До 10 недель 84 (94%) 5 После 10 недель 55 (85%) 10 Чувствительность - 137 из 151 - 91% Torrensen et al. , 2010
БИОХИМИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ В ДРУГИХ СТРАНАХ (2011) Швеция – 20710 беременных в 1 триместре 90% выявления при 6, 8% ЛПР (22 центра по стране). С 2006 по 2010 гг. охват увеличился с 20 до 50%. Аудит измерения ТВП осуществляется 2 раза в год (аудит осуществляют 3 центра, которые меняются). Необходима централизация биохимических исследований. 3. В Испании применение углубленного УЗИ в 1 триместре в группе промежуточных результатов снизило в 2 раза ЛПР (с 3 до 1, 5%) при увеличении выявления с 76 до 79%. Каталония – 55000 беременных – 12 лабораторий (из них 1 – экспертная) – 1 тр. 88% охвата 94% выявления при 3, 3% ЛПР. Экспертная лаб-я координирует действия, собирает все данные оценивает их, организует семинары и осуществляет контроль качества. Единые требования к анализатору, программе, единая формула расчета срока беременности по КТР и т. д.
ОСОБЕННОСТИ ПРЕНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ПОСЛЕ ЭКО 1. Группа риска во 2 -м триместре составляла до 30% вместо 5% 2. АФП и НЭ снижались, в то время как содержание ХГЧ было увеличено 3. Стоит проблема определения истинного срока беременности после ЭКО 4. При этом отсутствует повышение уровня ХГЧ и его свободной β–субъединицы в ранние сроки беременности (1 -й триместр) 5. Низкий уровень РАРР-А может уже в ранние сроки отражать нарастание в дальнейшем осложнений течения беременности после ЭКО (вторичное явление, отражающее общее нарушение обмена веществ у группы беременных после применения ВРТ, характерное для случаев длительного бесплодия) 6. В настоящее время для такой эксквизитной группы женщин нет возможности установить специальные медианы, слишком разнообразен подход и методы стимуляции при ВРТ
СИНДРОМ ДАУНА У РЕБЕНКА В САНКТПЕТЕРБУРГЕ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВРТ С 1998 года зарегистрировано 16 случаев родилось 10 детей с синдромом Дауна (трое – один больной из двойни, один – из тройни, один случай – суррогатная мать 22 года, «возраст» яйцеклетки – 32 года) Выявлено пренатально 6 случаев (два – один из двойни). Среди них – один плод после применения ВРТ с донорской яйцеклеткой.
СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРОКА БЕРЕМЕННОСТИ Необходимо контролировать в обследуемом регионе таблицы соответствия КТР и срока беременности либо по стандартам, за которые выступает FMF, либо по единым стандартам РФ, которые должны быть разработаны и предложены экспертами в области УЗИ.
КОМБИНИРОВАННЫЙ СКРИНИНГ: РАРР-А, СВОБОДНАЯ β-СУБЪЕДИНИЦА ХГ В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ И ТВП ПРИ СРОКЕ 9 -13 НЕДЕЛЬ (2009 -2011 гг. ) Обследовано 30603 беременных у 12% - нет ТВП Высокий риск у 2416 (7, 9%) пациенток 1144 инвазивные пренатальные диагностики Обнаружено 100 плодов с СД у 1272 – ИПД не проводилась Низкий риск - у 28187 беременных Родилось 29 детей с СД Родилось 5 детей с СД 1 случай СД на 19 ИПД. Чувствительность - 96% (129 из 134) ложноположительные результаты – 7, 4%. Тест-системы и программа фирмы «Приборы» (Валлак, Финляндия)
РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО СКРИНИНГА В 9 -13 НЕДЕЛЬ В 2009 -2011 гг. чувствительность составила 96% (123 из 134) Проведение скрининга 1 -го триместра позволяет снизить риск беременной в 23 раза по сравнению с популяционным Качество комбинированного скрининга существенно зависит от квалификации специалистов УЗД и стандартизации определения срока беременности в обследуемом регионе
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТВП В СРЕДНЕМ ПО ПЕТЕРБУРГУ И В КЛИНИКЕ ОДНОГО ДНЯ (ПО СЕРТИФИКАТУ FMF) срок беременности (нед. ) ТВП СПб (мм) ТВП серт. (мм) 10 1, 2 1, 1 11 1, 3 1, 4 12 1, 5 1, 6 13 1, 6 1, 9 N = 5000 N = 830
ПРОФИЛАКТИКА СИНДРОМА ДАУНА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ 2006 2007 2008 2009 2010 2011 1 – выявлены пренатально по всем скринингам; 2 – положит. рез-таты БС; 3 - отриц. рез-таты БС; 4 – не участвовали в БС;
У пациенток, участвовавших в городской программе Средний срок беременности при получении образца крови – 11 недель (95% ДИ 10 н 4 д-11 н 3 д)
Величина групп высокого риска по рождению ребенка с СД в зависимости от критериев расчета при нормальном кариотипе плода ГРУППЫ n %% Беременные с нормальным кариотипом плода 643 100 Беременные старше 35 лет 302 47% Высокий риск в 9 -13 недель по сыв. марк. 170 26, 4 Высокий риск в 15 -17 недель 149 23, 2 Высокий риск по 4 -м сывор. маркерам 120 18, 7 Комбинированный риск 1 тр. (СМ+ТВП) 91 14, 2 Суммарный риск 76 11, 8 Риск по ТВП более 2, 5 мм 26 4, 0
ПРИЧИНЫ РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДАУНА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ (1997 -2011 ГГ. ) Годы 1997 -2006 (чел. ) % 2007 -2011 (чел. ) % Не стояли на учете 58 15, 5 51 23, 5 Не участвовали в скрининге 155 41, 4 69 32, 3 Истинноположительные результаты 89 23, 8 60 27, 6 Отказы от ИПД 51 37 13, 6 10 58 49+9 27, 6 27 Всего родилось 374 100, 0 214 100, 0 Выявление плодов с СД 127 из 501 25% 309 из 523 59% Ложноотрицательные результаты
ПРИМЕРЫ ВЫЯВЛЕНИЯ СЛУЧАЕВ СИНДРОМА ДАУНА В 2009 ГОДУ ВЫЯВЛЕНЫ ПРЕНАТАЛЬНО 1. ЖК 19 А-ва, 21 г. 13 н. ТВП > 1, 5 мм, НК + 15, 8 н 0, 4/1, 79 0, 76% 2. ЖК 20 Ш-ва 31 г. 11, 4 н. ТВП 1, 8 мм НК + 15, 2 н 0, 57/4, 21 2, 5 % 3. 6 р/д И-на, 33 г. 12, 2 ТВП 1, 0 мм 12, 3 н 0, 2/4, 4 1, 89% 4. 19 н УЗМ 5. 4. П 77 К-ва, 32 г. 11, 6 ТВП 1, 6 мм НК + 12 н 0, 2/1, 65 0, 4% 19/20 УЗМ 15, 5 0, 9/1, 6 0, 25% итоговый риск 0, 4*0, 25/0, 2 = 0, 5% ВЫЯВЛЕНЫ ПОСТНАТАЛЬНО 1. ЖК 41 Г-ва, 27 л. 12 н, ТВП 1, 2 мм, НК + 16 нед. 0, 55/4, 82 3, 45% 2. ЖК 19 Л-к, 35 л. 12/13 н, ТВП 1, 9 мм, НК + 15 нед. 0, 72/2, 24 1, 12% 3. ЖК 25 Щ-ва, 41 г. 12/13 н. ТВП 2, 3 мм, НК + 12/13 н. 0, 57/ 2, 67 2, 30%
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА ДАУНА У ПЛОДА СРЕДИ БЕРЕМЕННЫХ РАЗНОГО ВОЗРАСТА (N=170) 31 чел. 69 чел. Менее 35 лет 35 -38 лет ТВП БОЛЕЕ 2, 5 ММ 70 чел. 39 и старше РАРР-А, св. β–ХГ, ТВП
Основные причины отказов от ПД 1. Отсутствие стандартов обследования (РАМИ, МАПО, ВМА, 1 СПб. ГМУ, Москва, Германия, Финляндия и т. д. ) 2. Недооценка серьезности высокого риска при нормальной ультразвуковой картине 3. Отсутствие грамотной интерпретации результатов скрининга (на приеме было 5 -6 человек из 44 родивших детей с СД)
УСЛОВИЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕНАТАЛЬНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА 1. Стандартизация подхода (соблюдение сроков 9 -13 и 1517 нед. ; оптимальный срок – 11 и 16 нед. ) 2. Определение срока беременности по УЗИ не ранее 7 недель, стандартизация измерения ТВП 3. Обязательность расчета риска и контроль медиан и параметров расчета в программных средствах 4. Контроль качества лабораторных и УЗ измерений 5. Соблюдение принципа массовости и двухэтапности (не менее 3 -5 тыс. в год) 6. Анализ всех случаев пре- и постнатального выявления синдрома Дауна
КОНТИНГЕНТНЫЙ СКРИНИНГ (1 -й триместр + уточнение ) РАРР-А, св. β-ХГ, ТВП Риск от 0, 1% до 0, 4% Риск ≥ 0, 4% 7, 0% Дополнительные тесты с расчетом суммарного риска Риск ≥ 0, 28% Инвазивная ПД Риск < 0, 1% 76% Риск < 0, 28% 17% УЗ скрининг в 18 -22 нед.
2011 год • В 1 триместре - высокий риск обнаружен у 54 из 58 беременных с СД у плода (чувствительность составила 93%) • у 63 из 103 плодов с СД наблюдалось увеличение ТВП – 61% • Во 2 -м триместре – высокий риск был у 20 из 32 беременных с СД у плода (чувствительность составила 63%)
КЛИНИКА ОДНОГО ДНЯ 1. Наличие высококвалифицированных специалистов УЗД и аппаратуры, обеспечивающей измерение ТВП с высокой точностью 2. Наличие современной аппаратуры для определения уровня биохимических маркеров 1 -го триместра 3. Наличие программных средств, позволяющих провести расчет индивидуального риска 4. Постоянный контроль качества УЗ и БХ исследований
ПРИЧИНЫ РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДАУНА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ (1997 -2011 ГГ. ) годы 1997 -2006 (чел. ) % 2007 -2011 (чел. ) % Не стояли на учете 58 15, 5 51 23, 5 Не участвовали в скрининге 155 41, 4 69 32, 3 Истинноположительные результаты 89 23, 8 60 27, 6 Ложноотрицательные результаты 51 13, 6 58 27, 6 Отказы от ИПД 96 37 25, 7 10 85 49+9 39, 7 27 Всего родилось 374 100, 0 214 100, 0 Выявление плодов с СД 127 из 501 25% 309 из 523 59% Возраст матери 35 лет и более
СИНДРОМ ДАУНА У РЕБЕНКА В САНКТПЕТЕРБУРГЕ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВРТ С 1998 года зарегистрировано 16 случаев родилось 10 детей с синдромом Дауна (трое – один больной из двойни, один – из тройни, один случай – суррогатная мать 22 года, «возраст» яйцеклетки – 32 года) Выявлено пренатально 6 случаев (два – один из двойни). Среди них – один плод после применения ВРТ с донорской яйцеклеткой.
В отличие от 2 -го триместра в 9 -13 недель беременности сывороточные маркеры у беременных после ЭКО не отличаются от нормы. БЕРЕМЕННЫМ ПОСЛЕ ЭКО рекомендуется проводить скрининг только в 1 -м триместре с обязательным измерением ТВП и полным расчетом риска
Главное в распоряжении № 39 -р по Санкт. Петербургу • Смещение сроков ПД со 2 -го в 1 -й триместр беременности • Рекомендуемый алгоритм ПД – комбинированный УЗ и биохимический скрининг в 10 -12 н. б. • На основе результатов комбинированного скрининга - автоматический расчет индивидуального риска болезни Дауна у плода • УЗ-скрининг 1 -го триместра проводится только специалистами, имеющими международный сертификат FMF (Fetal Medical Foundatio • Беременные женщины 39 лет и старше направляются на «Клинику одного дня» : из 6 районов СПб в ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН , из 12 районов - в Родильный дом № 17 • После измерения ТВП экспертами по УЗИ и анализа МСБ в МГЦ остальные женщины группы риска направляются на прием к врачу генетику: до 34 лет в РД № 17, 35 -38 лет - в ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН
СЛОЖНОСТИ В РЕАЛИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ АЛГОРИТМОВ 1. Массовое тестирование в алгоритме клиники одного дня – точность, качество и скорость измерений, но высокая стоимость реагентов и дефицит кадров УЗД. 2. Двухэтапный скрининг – лучшие сроки для БХМ, но часть пациенток минует один из этапов. 3. Биохимический скрининг в 9 -13 недель на сухих пятнах - еще не внедрено. 4. Контингентный скрининг с суммарным расчетом риска - увеличение сроков ПД 5. Расчет суммарного риска для тех, кто сделал УЗИ в 1 триместре + скрининг во 2 -м – увеличение сроков ПД
ЧТО ДЕЛАТЬ? 1. Переходить на более эффективный комбинированный скрининг в 9 -13 недель 2. Использовать как двухэтапный, так и одноэтапный метод получения результатов комбинированного скрининга 3. Провести обучение специалистов УЗД и выбрать врачей-экспертов для измерения ТВП 4. Объединить центры УЗИ с лабораториями с помощью единой базы данных скрининга. 5. Активно создавать центры, работающие в режиме «Клиники одного дня»
ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Биохимический скрининг 2 -го триместра повышает эффективность профилактики хромосомной патологии. • Комбинированный скрининг 1 -го триместра в сочетании с данными УЗИ из разных учреждений региона при четком соблюдении сроков обследования позволяет выявить до 70% случаев синдрома Дауна. • Специализированные центры ПД, работающие в режиме «Клиники одного дня» , при постоянном контроле качества УЗ и биохимических исследований обеспечивают оптимальную профилактику синдрома Дауна у плода.
практика скрининг_4_kurs_TKK_2012.ppt