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BIOMARCADORES Israel Ramos Proteómica y génomica Junio 2011 BIOMARCADORES Israel Ramos Proteómica y génomica Junio 2011

Introducción Ø El entendimiento global de la naturaleza de una enfermedad o de la Introducción Ø El entendimiento global de la naturaleza de una enfermedad o de la respuesta a un fármaco depende de la integración de diferentes disciplinas Ø El uso de la genética, proteómica, epidemiología y clínica para poder definir un fenotipo que nos de el perfil molecular de un proceso biológico o de su modificación por agentes externos es necesario. Ø Los biomarcadores pueden ayudar al entendimiento de los procesos mencionados anteriormente y son el resultado de las investigaciones en las diferentes disciplinas mencionadas.

Éxito vs fracaso de la investigación en nuevos fármacos Ø Existe un alto porcentaje Éxito vs fracaso de la investigación en nuevos fármacos Ø Existe un alto porcentaje de fracaso en las fases de desarrollo de nuevos fármacos. Ø El éxito depende de las predicciones que se hagan en el proceso de investigación: Ø Ø Seguridad Eficacia ADME ……. Ø Uno de los grandes avances en el proceso de investigación fue la introducción en fases tempranas de las determinaciones PK/PD. Ø ¿Qué más podemos hacer?

¿Qué podemos hacer? Ø Buscar y ofrecer nuevas medidas que hagan que el proceso ¿Qué podemos hacer? Ø Buscar y ofrecer nuevas medidas que hagan que el proceso sea más predictivo: Ø Alcanza la droga la diana terapéutica? Ø Se traduce el tratamiento en un efecto clínico deseado? Ø Es la droga válida solo para un sector de la población (raza, sexo, ambiente, individuos) Ø Es tóxica, no segura…… Ø BIOMARCADOR: Característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico, patogénico o de respuesta biológica a una intervención terapéutica (fármaco, cirugía…)

Definicones Ø BIOMARCADOR: Característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador Definicones Ø BIOMARCADOR: Característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico, patogénico o de respuesta biológica a una intervención terapéutica (fármaco, cirugía…) Ø CLINICAL ENDPOINT: Una característica o variable que refleja como el paciente se siente, funciona o sobrevive. Ø SURROGATE ENDPOINT: Es una medida de laboratorio o señal física que está directamente relacionada con como el paciente funciona, se siente o sobrevive y que sustituye a un clinical endpoint.

BIOMARCADORES EN INVESTIGACIÓN Ø El desarrollo de un biomarcador debe hacerse en paralelo con BIOMARCADORES EN INVESTIGACIÓN Ø El desarrollo de un biomarcador debe hacerse en paralelo con la búsqueda de nuevas drogas. Ø Se puede usar para elegir entre diferentes dianas terapéuticas o descubrir nuevas así como predecir en fases tempranas seguridad, eficacia y alcance de la diana terapéutica BIOMARCADORES EN CLÍNICA Ø Selección de pacientes Ø Seguimiento del efecto

Requisitos de un biomarcador • Preciso, con medidas repetibles y disponible a un coste Requisitos de un biomarcador • Preciso, con medidas repetibles y disponible a un coste aceptable • Fuerte asociación con la enfermedad. • Debe mejorar las medidas actuales • Su medición debe ayudar a la toma de decisiones clínicas

Biomarcadores farmacogéneticos o farmacogenómicos Ø Existen polimorfismos clínicamente significativos en el código genético que Biomarcadores farmacogéneticos o farmacogenómicos Ø Existen polimorfismos clínicamente significativos en el código genético que afectan a exones, promotores…. que se traducen en diferencias entre individuos. Ø Los SNPs pueden servir como biomarcadores de fenotipo para identificar pacientes con riesgo de tener una enfermedad o que puedan se beneficiados por una terapia frente a otra en cuanto no solo a eficacia si no seguridad. Ø Cuantos más SNPs estén definidos en un haplotipo más precisa será la definición de la población de pacientes.

Metabonómica y proteómica Ø El uso de estas dos disciplinas tiene utilidad en diferentes Metabonómica y proteómica Ø El uso de estas dos disciplinas tiene utilidad en diferentes ámbitos: Ø Fenotipado diferencial de pacientes. Ø Visión sobre enfermedades de necesidad no cubierta. Ø Detección de efectos tóxicos y beneficiosos. Ø En enfermos de artritis reumatoide (20 individuos) se han encontrado diferentes marcadores en comparación con una muestra de población sana (20). Ø Los enfermos presentaban: Ø Aumento de: Granulocitos, α 1 -antitripsina, α 1 -glicoproteína ácida, ceruloplasmina Ø Disminución de: células CD 8 T , trasferrina

Biomarcadores en insuficiencia cardiaca Estrés del miocito Inflamación Proteina C reactiva TNF- Fas (Apo-1) Biomarcadores en insuficiencia cardiaca Estrés del miocito Inflamación Proteina C reactiva TNF- Fas (Apo-1) Péptido natriurético cerebral (BNP NT-pro. BNP Proadrenomedulina ST 2 Nuevos biomarcadores Interleucinas 1, 6, 18 Cromogranina Estrés oxidativo Adiponectina Lipoproteínas Factor de crecimiento-diferenciación 15 Mieloperixidasa Osteoprotegerina Isoprostanos Remodelado de la matriz extracelular Daño miocárdico Metaloproteinasas Troponinas T, I Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas CK-MB Proteínas especificas Miosin-Kinasa tipo I Péptidos procolágeno (PIP I, PIP III) Otros Cistatina C Amplio de distribución de los Hematíes

Nefrotoxicidad Ø Estudio piloto de la FDA y la EMA para encontrar biomarcadores de Nefrotoxicidad Ø Estudio piloto de la FDA y la EMA para encontrar biomarcadores de nefrotoxicidad. Ø De 23 biomarcadores propuestos se seleccionaron 7 para estudios preclínicos de nefrotoxicidad.

Conclusiones Ø La necesidad de la introducción de biomarcadores en la investigación de nuevos Conclusiones Ø La necesidad de la introducción de biomarcadores en la investigación de nuevos fármacos ha quedado plasmada. Ø El acceso a las nuevas metodologías desarrolladas por la genómica y proteómica está haciendo posible avanzar rápidamente hacia un futuro mejor de medicina personalizada y éxito en la liberación de nuevos fármacos. Ø A pesar de los grandes avances realizados en este campo todavía queda mucho por hacer para encontrar biomarcadores que cumplan todos los requisitos necesarios para sustituir a los clinical endpoints.

Bibliografía 1. Richard Frank and Richard Hargreaves. Nature. 2 (2003). 566 -580 2. Morrow Bibliografía 1. Richard Frank and Richard Hargreaves. Nature. 2 (2003). 566 -580 2. Morrow D, Lemos A. Circulation 2007; 115: 949 -952 3. Braunwald E. N Engl J Med 2008; 358: 2148 -59 4. Jane P. F Bai et al. AAPS Journal 2011; 5. Bill T. Ameredes. Pulmonary Pharmacology & Therapeutiocs 24 (2011) 187 -192