БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие лихорадки) • I – Нарушение репликации некоторых вирусов, размножения бактерий (S. pneumoniae, Tr. pallidum и др. ); • 2 – увеличение образования интерферонов, других цитокинов, иммуноглобулинов G, M, A. • 3 – усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов и активность НК • Снижение концентрации железа в плазме крови → ингибирование роста бактерий • 4 – усиление антитоксической функции печени • 5 – усиление продукции белков острой фазы
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (отрицательное действие лихорадки) • I – Стимуляция катаболических процессов и высокое напряжение энергетического обмена - истощение и ослабление функций организма; • 2 – неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему. При заболевании сердца лихорадка может быть причиной острой сердечно-сосудистой недостаточности; • 3 – коллапс (при критическом снижении температуры) • 3 – неблагоприятное действие на ЦНС: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек мозга (у детей), судороги; • 4 – дистрофические изменения паренхиматозных органов (при длительном течении) • При беременности – эмбриопатия, повышение риска невынашивания
Влияние высокой температуры на клетки иммунной системы Хемотаксис (<41 ) (>41 ) Нейтрофилы Фагоцитоз (38 -40 ) (>41 ) Фагоцитоз (<41 ) (>42 ) Макрофаги Противо- опухолевая (<40 ) (>40. 5 ) активность NK Активность (<40 ) (>40 ) Лимфоциты Активность (38. 5 -40 ) (>41 )
ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ЕЕ НАРУШЕНИЯ (лекция 1) Кафедра патофизиологии 2009/ 2010
Основные функции иммунной системы • Защита от чужеродного антигена • Иммунологический надзор • Регуляция
ФАКТОРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ • ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ЗАЩИТЫ Механические барьеры – кожные покровы – слизистые оболочки (слизь, мукоцилиарный транспорт, смывание слюной, слезной жидкостью) Физико-химические и биологические факторы – кожа (потовые и сальные железы — р. Н, бактерицидные вещества) – слизистые (HCl в желудке, бактерицидные вещества в секрете клеток) – легкие (сурфактант) – верхние отделы ЖКТ (слюнные железы, тиоцианаты, s. Ig. A) – нижние отделы ЖКТ (желчь (желчные кислоты), нормальная микрофлора (токсичные низкомолекулярные жирные кислоты) • ВТОРАЯ ЛИНИЯ ЗАЩИТЫ Гистогематические барьеры — ГЭБ, ГОБ, ГЛБ. . . Фагоциты Мон МФ Нейтрофил Эозинофил Воспаление Комплемент Интерфероны ( -ИНФ (лейкоциты), -ИНФ (фибробласты), -ИНФ (Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги (? )) – антивирусная функция (угнетение трансляции вирусной м. РНК) – противоопухолевая – иммуномодулирующая – радиопротективная NK и другие. Тромбоциты Базофил ТК
КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Т-клетки Функция Механизмы эффекторные регуляторные CD 8+ Т-кл. Эффекторная, Распознают [АГ+МНС I ] на (Тс) цитотоксическое клетке-мишени действие перфориновый лизис CD 4+ Т-кл. Регуляторная, Распознают [детерминанты (Тh) процессированного АГ+МНС II] контроль Тc, Th, B- Секреция цитокинов: ИЛ-2, 4, 5, кл. 6; -ИНФ В-лимфоциты Гуморальный ПК иммунитет Синтез Ig M, G, A, E, D
Механизмы неспецифического иммунитета NK Распознают и (CD 2, CD 7, CD 56, уничтожают: CD 16) опухолевые и Перфориновый лизис вирус- инфицированные кл. (CD 16) Фагоциты Фагоцитоз АПК (ДК, МФ, кл. Лангерганса и др. ) АП функция Регуляция Нейтрофилы Фагоцитоз Способствуют Опсонизация (С 3 b) Система фагоцитозу комплемента Клеточный лизис МАК (С 5 -С 9)
Цитокины – участники иммунного ответа • Отдельные цитокины образуются различными клетками (ИЛ-1) • Эффекты каждого цитокина многообразны • Пути воздействия цитокинов: – Аутокринное действие – Паракринное действие – Системное действие • Взаимодействуют со специфическим рецептором
Роль главного комплекса гистосовместимости (МHC) в иммунном ответе Ag-презентирующая клетка Клетка с измененным Ag Т-хелпер (CD 4) Т-цитотокс. (CD 8)
Значение MHC-генов MHC гены также называются HLA (human leukocyte antigen) • МНС I – гены экспрессируются на всех ядерных клетках и тромбоцитах HLA-A, HLA-B, HLA-C • MHC II экспрессируются на лимфоцитах и АПК HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR С несколькими исключениями: Экспрессируются на эпителиальных клетках Тимуса Экспрессируются на других клетках при воспалении
Гены главного комплекса гистосовместимости (MHC) • Основа индивидуальной реактивности на антиген • MHC антигены - полигенны • Эти гены также полиморфны • Шанс повторения в одной этнической группе одинаковых генов MHC около 1: 1000
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ - Недостаточность иммунного ответа (иммунодефициты) -Гиперреактивность иммунного ответа -против собственных антигенов (аутоиммунные заболевания) - против чужеродных антигенов (аллергии)
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ • Дефицит клеток иммунной системы и / или нарушение их функций, сопровождающийся снижением эффективности инактивации, деструкции и элиминации антигенов
ИДС Возрастные и Первичные ИД Вторичные ИДС физиологические (врожденный (вследствие (новорожденных, генетический воздействия на при старении, у дефект ИС) нормальную ИС беременных) патогенных факторов) ИДС Cпецифические Неспецифические фагоцитарная нед-ть В-клеточные Т-клеточные Недостаточность системы комплемента Смешанные (комбинированные)
Транзиторная гипоглобулинемия у детей Соотношение с уровнем Транзиторный взрослого низкий уровень человека Ig. G Пассивно передаваемый материнский Ig. G Месяцы Годы
ПЕРВИЧНЫЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИД Главное звено — генетическая блокада пролиферации и / или дифференцировки клеток ИС на разных этапах их образования. I В-клеточные ИД • ИД с изолированным повышением Ig. M • Гипогаммаглобулинемия Брутона • Изолированный дефицит Ig. A • Бактериальная инфекция (Стафилококки, Стрептококки, Гемофильная палочка и др. ) II Т-клеточные ИД • С. Ди Джорджи • С. Незелоффа • Бактериальная инфекция (вплоть до сепсиса) • хронические вирусные респираторные и кишечные инфекции • Кандидоз
Гипер-Ig. M синдром T-кл • Нормальное Мутация лиганда CD 40 количество Т- и В-кл (CD 154) • Высокий уровень Ig. M и низкий Ig. G и Ig. A B-кл Лимфатический узел при гипер Ig. M – Нормальный лимфатический узел с синдроме. Нет центров созревания центрами созревания
Болезнь Брутона (Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия вызванная мутацией гене B-кл тирозинкиназы (BTK)) Про-В-кл Пре-В-кл Незрелая-В-кл Норма Стромальные клетки костного мозга Нарушение Нет гена созревания В BTK -клеток
Синдром Ди-Джорджи Нарушение сердечно- • Нарушение развития органов сосудистой системы, 3 -4 жаберных дуг гипопаратиреоидизм – Отсутствие Тимуса Характерный внешний вид • (нет Т-кл) – Повышенная чувствительность к вирусной, грибковой, бактериальной инфекции • Модель у животных- голые мыши
Мышь линии «Rhino» с наследственным иммунодефицитом
ПЕРВИЧНЫЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИД (2) • III ТКИД ( или отсутствие АТ и Т-кл. , NK) – Недостаток аденозиндезаминазы (АДА) (около 20%); – синдром голых лимфоцитов (дефект МНС II); – Дефект -цепи цитокинового рецептора (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-15) – Мутации Jak 3 киназы (передача сигнала с -цепи цитокинового рецептора
Синдром голых лимфоцитов АПК на АПК нет MHC-II количество Т- и В-кл – в норме -CD 4+ клетки не активируются → → нет активации В-кл и CD 8+ Т-кл Нет MHC класс II Т-кл (CD 4+)
Примеры ТКИД (SCID) лиганды 40 -50% от SCID ТКИД 40 -50% of всех cases Наруш. -цепи -цепь Наруш. JAK 3 Rare редко Недостаточность активации транскрипции соответствующих генов
Дефект -цепи цитокинового рецептора (или CD 132), являющегося общим для комплексного рецептора для (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ- 9, ИЛ-11, ИЛ-15, ИЛ-21)
Заболевание Молекулярный или Возбудитель или генетический заболевание дефект Нейтропении Циклическая нейтропения Мутация гена ELA 2, Эпизодические эластазы нейтрофитов бактериальные инфекции Выраженная врожденная неизвестен нейтропения Нарушение адгезии (LAD) тип 1 CD 18 Грам-отрицательная флора, тип 2 Лиганд селектинов Candida, Aspergillus (Lewis X) Нарушение сигнализации Дефицит рецепторов к ИФ- - # - Mycobacterium spp. Нарушение киллинга М/о содержащие каталазу Хроническая гранулематозная Дефект цитохром- (S. aureus, Aspergillus) болезнь оксидазы Нарушение образования Мутация LYST, белок Бактериальная инфекция гранул цитоплазмы, отвечающий за Синдром Чедиака-Хигаси транспорт белков
Неспецифический иммунодефицит Нарушение адгезии лейкоцитов Нет лиганда к селектину -цепь Нет интегрина -цепи Гигантская лизосома Фагоцитоз Хроническая Синдром грануломатозная болезнь Чедиака-Хигаси Нарушение внутриклеточного киллинга, из-за недостаточности киллинга, из-за дефекта «респираторного взрыва» образования лизосомы
А – Нормальная адгезия нейтрофилов В – Нарушение адгезии (тип 1) С –пародонтит при нарущении адгезии нейтрофилов
Заболевание Молекулярный или Возбудитель или генетический заболевание дефект Нейтропении Циклическая нейтропения Мутация гена ELA 2, Эпизодические эластазы нейтрофитов бактериальные инфекции Выраженная врожденная неизвестен Staphylococcus aureus нейтропения Нарушение адгезии Грам-отрицательная флора, тип 1 CD 18 тип 2 Лиганд селектинов S. aureus, (Lewis X) Candida, Aspergillus Нарушение сигнализации Дефицит рецепторов к ИЛ- 12 и - # - Mycobacterium spp. ИФ- Нарушение киллинга Дефект цитохром- М/о содержащие каталазу Хроническая гранулематозная оксидазы S. aureus, Aspergillus spp. болезнь Нарушение образования Мутация LYST, белок S. aureus, гранул цитоплазмы, Streptococcus spp. отвечающий за Синдром Чедиака-Хигаси транспорт белков
Интерферон-g–Интерлейкин-12 сигнальный каскад
Заболевание Молекулярный или Возбудитель или генетический дефект заболевание Нейтропении Циклическая нейтропения Мутация гена ELA 2, Эпизодические эластазы нейтрофитов бактериальные инфекции Выраженная врожденная неизвестен Staphylococcus aureus нейтропения Нарушение адгезии тип 1 CD 18 Грам-отрицательная флора, тип 2 Лиганд селектинов S. aureus, (Lewis X) Candida, Aspergillus Нарушение сигнализации Дефицит рецепторов к ИФ- - # - Mycobacterium spp. Нарушение киллинга М/о содержащие каталазу Хроническая гранулематозная Дефект цитохром- S. aureus, болезнь оксидазы Aspergillus Нарушение образования Мутация LYST, белок S. aureus, гранул цитоплазмы, Streptococcus spp. отвечающий за Синдром Чедиака-Хигаси транспорт белков
Хроническая гранулематозная болезнь А – хроническое воспаление крыла носа В – гранулема на шее С – Тяжелый гингивит
Заболевание Молекулярный или Возбудитель или генетический дефект заболевание Нейтропении Циклическая нейтропения Мутация гена ELA 2, Эпизодические эластазы нейтрофитов бактериальные инфекции Выраженная врожденная неизвестен Staphylococcus aureus нейтропения Нарушение адгезии тип 1 CD 18 Грам-отрицательная флора, тип 2 Лиганд селектинов S. aureus, (Lewis X) Candida, Aspergillus Нарушение сигнализации Дефицит рецепторов к ИФ- - # - Mycobacterium spp. Нарушение киллинга М/о содержащие каталазу Хроническая гранулематозная Дефект цитохром- S. aureus, болезнь оксидазы Aspergillus Нарушение образования Мутация LYST, белок S. aureus, гранул цитоплазмы, Streptococcus spp. отвечающий за Синдром Чедиака-Хигаси транспорт белков
A. Кровь здорового человека B. Кровь больного с синдромом Чедиака-Хигаси (Лейкоцит с крупными гранулами вокруг ядра) С. Лейкоцит с недостаточным количеством гранул
ЭФФЕКТ СТРЕСС- ГОРМОНОВ НА ОБРАЗОВАНИЕ ЦИТОКИНОВ
Механизмы развития центральной толерантности к аутоантигенам
Механизмы развития толерантности к аутоантигенам в тканях
Эстрогены и аутоиммунитет
Частота аутоиммунных заболеваний в зависимости от пола Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)
Частота развития заболевания при возникновении его у сибсов (в%) Однояйцевые Братья и близнецы сестры СД-1 30 -50 6 СКВ 24 -57 2 -5 Ревм. артр. 12 -15 2 -4 Расс. склероз 25 3 -5
Связь МНС генов и заболеваний Заболевание HLA Риск аллель развития Анкилозирующий спондилит B 27 90% Постгонококковый артрит B 27 14% Активный хронический DR 3 13% гепатит Синдром Сьёгрена DR 3 9% Сахарн. диабет 1 типа DR 3/DR 4 20%
Иммунодефицит Дисрегуляция иммунной Нарушение выведения системы иммунных комплексов Персистирующая Длительное антигенная стимуляция повреждение тканей Аутоиммуное заболевание
Связь иммунодефицитов с аутоиммунными заболеваниями Иммунодефицит АИ заболевание Агаммаглобулинемия Артрит Дефицит Ig. A СКВ, ревматоидный артрит и др. (до 40%) Синдром Ди-Джордже Тромбоцитопения (до 30%) Грануломатозная б-нь Болезнь Крона (15%) Нарушения комплемента СКВ и др. (до 80%) С-м Вискотт-Олдрича Гемолитическая анемия (до 40%)
Частота некоторых аутоиммунных заболеваний в западной Европе Болезнь Крона Рассеянный склероз Сахарный диабет I тип Бронхиальная астма
Влияние эстрогенов на функцию иммунной системы Тип клеток Эффект В-лимфоциты дифференцировки и образования Ig T-лимфоциты пролиферативной активности образования ИЛ-2 и экспрессии ИЛ-2 R образования CD-1, CD 4/CD 25 клеток Эндотелий Экспрессии молекул адгезии
Нарушения образования цитокинов, которые могут приводить к аутоиммунным заболеваниям
ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ • В зависимости от стартового звена патогенеза: - Иммунозависимые - Иммунонезависимые • В зависимости от доминирующего механизма: - гуморальные (В-кл) тиреоидит Хасимото, СКВ - Т- клеточные ( Т- киллеры) полимиозит, с. Шёгрена - гуморальные и клеточные некоторые виды склеродермии, дерматомиозита • В зависимости от числа пораженных органов: - полиорганные БИА (системные , генерализованные) СКВ, склеродермия, антифосфолипидный синдром и др. - моноорганные БИА (органоспецифические) тиреоидит Хасимото анемия Аддисона-Бирмера
Механизмы АИЗ (1) • Высвобождение секвестрированных антигенов – Коллоид ЩЖ – Основной белок миелина – Хрусталик глаза • Модификация антигенов - Метилдофа изменяет Резус Аг (гемолитич. анемия) - Прокаинамид изменяет Аг гистонов (СКВ) • Молекулярная мимикрия – Стрептококк – Аг клапанов сердца – ревматический эндокардит – Вирус полиомы – ДНК, гистоны – СКВ – Вирус Коксаки – декарбоксилаза глутам. к-ты поджел. железы – СД-1 – Вирус Эпштейна-Барр – основной белок миелина (расс. склероз)
Стрептококки группы А образуют М-протеин Аутоиммунное поражение сердца Ig. G против М-протеина At к М-протеину могут связываться с Ag клеток сердца At-зависимое повреждение клапанов сердца
Механизмы АИЗ (2) • Поликлональная активация В- лимфоцитов • Нарушение регуляции супрессорных клеток (CD-1, CD 4/CD 25 клетки) • Экспрессия МНС II на соматических клетках, или B 7 (лиганда к CD-28) (вирусная инфекция, ИЛ-12, -ИФ)
Тиреоидит Хашимото: деструкция щитовидной железы тиреоид-специфическими антителами Лимфоцитарная инфильтрация
Системная красная волчанка (СКВ) Характеризуется наличием антител против ДНК, РНК, гистонов
Изменение иммунореактивности при СКВ Звено Эффект иммунитета В-лимфоциты Активация T-лимфоциты пролиферативной активности образования ИЛ-2 и экспрессии ИЛ-2 R Моноциты бразования ИЛ-10 О Эндотелий Экспрессии молекул адгезии
Возможный аутоиммунный механизм атеросклероза
Ревматоидный артрит Аутоиммунное повреждение тканей сустава с развитием хронического воспаления и нарушения движения сустава
Рассеянный склероз Аутоиммунное повреждение миелина с нарушением проведения нервного импульса
МРТ мозга пациента с рассеянным склерозом Нормальные желудочки мозга Демиелинизирующее повреждение
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Болезнь Гревса (антитела против рецептора к ТТГ) ТТГ стимулирует At стимулирует норма образование Т 3 и Т 4 рецептор ТТГ Болезнь Гревса Отрицательная Отсутствие обратной обратная связь и связи и гиперпродукция уменьшение обр-я ТТГ Т 3 и Т 4
Аутоиммунные процессы в нервной системе Нерв Норма Ацетилхолин Ах-рецептор Мышечная концевая пластинка Myasthenia Gravis Антитела к Ах рецепторам Антитела
Гнездная алопеция (аутоиммунное повреждение волосяных фолликулов) Витилиго (аутоиммунное повреждение меланоцитов)
Современные методы лечения АИЗ • Угнетение стимуляции (растворимые CD 152) • Влияние на цитокины (ИЛ-10) • Трансплантация костного мозга • Изменение баланса Тх1 – Тх2
Экспериментальные методы лечения АИЗ
РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» • При трансплантации реципиенту ( «хозяину» ) тканей донора, содержащих иммунные клетки (костный мозг, селезенка, лейкоцитарная масса). • Условия развития реакции – генетическая чужеродность донора и реципиента; – большое число лейкоцитов в трансплантате; – неспособность реципиента уничтожить трансплантат • Проявления: ИДС, повреждение других органов, гомологичная или трансплантационная болезнь (взрослые); рант-болезнь (дети).
Reviewing the Cells of the Immune System эозинофил эритроцит моноцит лимфоцит Нейтрофил базофил
Primary Immunodeficiency Diseases occur when there is a defect in any one of the many steps during lymphocyte development
Macrophage engulfing two RBC Two actions of macrophage: 1. Through toxic forms of O 2 -superoxide anion -nitric oxide 1. Use of lysozyme
Initial step in immune response is presentation of antigens by MHC molecules on surface of APC
Innate Immunity: Phagocytosis & Inflammation Figure 24 -6: Phagocytosis
Inflammatory Response: Cytokines Signal Initiation Figure 24 -8: Membrane attack complex
Иммунитет_Л1.ppt
- Количество слайдов: 70