Биологическая химия – Биохимия печени Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Печень играет центральную роль в обмене веществ: • «биохимическая лаборатория» • «промежуточная станция» между портальным кровотоком и большим кругом кровообращения • «метаболический альтруист» – «печётся» обо всём • Масса печени у взрослого человека составляет ≈1, 5 кг, при этом на долю воды приходится 70– 75% • Из сухого остатка более 50% составляют белки, и 90% этих белков – глобулины • Печень богата ферментами, липидами, гликогеном • Ее химический состав может меняться в зависимости от функционального состояния и при различных патологических процессах Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени Всасывание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте осуществляется непостоянно, периодически, и их концентрации в портальном кровотоке в разные периоды времени существенно различаются. Однако благодаря печени концентрации важнейших метаболитов в большом круге кровообращения изменяются незначительно. Печень обладает уникальной способностью поддерживать не только свой гомеостаз, но и всего организма, т. к. её функции многогранны Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 1. В обмене белков Освобождающиеся в процессе пищеварения аминокислоты, попадая с током крови воротной вены в печень, используются для: • синтеза белков плазмы крови (альбуминов, глобулинов, факторов свертывания крови), белков острой фазы, антитрипсина, церулоплазмина, α-фетопротеина • образования α-кетокислот путём трансаминирования, окислительного дезаминирования и комбинации этих процессов (непрямое дезаминирование) • глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот • кетогенеза из кетогенных аминокислот • получения энергии путем превращений в цикле трикарбоновых кислот • синтеза мочевины • синтеза креатина, холина Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 2. В обмене липидов Печень играет ключевую роль в метаболизме липидов: • • • в ней синтезируются жирные кислоты, а также распадаются, удлиняются или укорачиваются жирные кислоты, поступающие с пищей и образующиеся при гидролизе липидов распадаются и синтезируются ТАГ синтезируются ЛПОНП и ЛПВП синтезируется 90% холестерола, а из него ─ желчные кислоты, которые входят в состав желчи, необходимой для переваривания липидов в кишечнике единственный орган, в котором синтезируются кетоновые тела в печени взаимопревращаются формы витамина А и синтезируется 25 -гидроксихолекальциферол (предшественник витамина D 3), запасается (!) витамин В 12, которого хватает на 1 месяц Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 3. В обмене углеводов Основная роль печени в метаболизме углеводов заключается в поддержании нормальной концентрации глюкозы в крови. Это осуществляется тремя основными механизмами: • • • набором ферментов синтеза и распада гликогена, с помощью которых печень способна депонировать всасывающуюся из кишечника глюкозу и поставлять её по мере надобности в общий кровоток. Ключевые ферменты: гексокиназа, глюкокиназа, гликогенсинтаза, гликогенфосфорилаза, глюкозо-6 фосфатаза набором ферментов глюконеогенеза, способных образовывать глюкозу из неуглеводных продуктов с помощью ферментов, превращающих другие гексозы (галактозу и фруктозу) в глюкозу Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 4. Экскреторная Из печени различные вещества эндо- и экзогенного происхождения или поступают в желчные протоки и выводятся с желчью, а затем с калом (более 40 соединений), или попадают в кровь, откуда выводятся почками с мочой 5. Антитоксическая Поступающие в организм чужеродные вещества (ксенобиотики), продукты распада биологически активных веществ, сильнодействующие физиологические вещества, нормальные метаболиты и лекарственные препараты обезвреживаются (метаболизируются) в печени следующими способами: Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени . . . следующими способами: • метилированием (витамин РР путём метилирования превращается в Nметилникотинамид и выводится из организма) • ацетилированием (ацетилируются сульфаниламидные препараты) • окислением (алкоголь, ароматические углеводороды, катехоламины, биогенные амины) • восстановлением (нитробензол → анилин → фенилгидроксиламин) • путём синтеза мочевины (аммиак) Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени . . . следующими способами: • путем конъюгации (связывания) с сильно полярными, отрицательно заряженными молекулами – активными формами глюкуроновой и серной кислот: УДФ-глюкуроновой кислотой и ФАФС (фосфоаденозинфосфосульфатом), потому что из организма могут выводиться только водорастворимые соединения. Так метаболизируются стероидные гормоны, билирубин, снотворные, продукты гниения белков в кишечнике, фенолы, желчные кислоты • с помощью микросомного комплекса ферментов. Эта ферментная система превращает гидрофобные соединения в гидрофильные, способствуя их растворению в жидких средах организма и выведению. С помощью микросомной системы (НАДФ+-зависимые монооксигеназы, флавопротеины, цитохром Р 450) окисляются лекарственные препараты и яды, а путем восстановления с участием НАДН∙Н+ (НАДФН∙Н+)зависимых реакций могут быть инактивированы дисульфидные и нитрогруппы кетонов, альдегидов, азосоединений Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени . . . следующими способами: • с участием ферментов пероксисомного окисления: оксидаз аминокислот, каталазы • с помощью цистеин-богатого белка – металлотионеина – в печени связываются и обезвреживаются тяжелые металлы: Cd 2+, Cu 2+, Hg 2+, Zn 2+. Образование металлотионеина индуцируется самими этими металлами • путем гидролиза – гормоны белковопептидной природы, аспирин Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 6. В обмене желчных пигментов Эритроциты живут ≈ 120 дней, а затем разрушаются, главным образом, в печени, селезёнке и костном мозге, при этом разрушается и гемоглобин Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов (звёздчатых ретикулоэндотелиоцитах), а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа по следующей схеме: Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Распад гемоглобина и образование желчных пигментов Fe глобин гемоглобин НАДФН∙Н+; О 2 вит. С; цит. Р 450 гемоксигеназа вердоглобин биливердин НАДФН∙Н+ биливердинредуктаза билирубин Образующийся при распаде гемоглобина билирубин – это непрямой, свободный билирубин. Из селезенки и костного мозга он поступает в кровь и с помощью альбуминов плазмы доставляется в печень Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени (УДФ-ГТ) УДФ-глюкуронилтрансфераза (УДФ-ГТ) диазореактив Эрлиха Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени билирубинглюкуронид – прямой, связанный в N в моче уробилин отсутствует Норма общего билирубина в крови – 8, 55 – 20, 52 мкмоль/л, из них более 80% приходится на долю свободного билирубина При повышении концентрации общего билирубина в крови более 25 мкмоль/л желтеют кожные покровы, слизистые оболочки и склеры Такое состояние называется «желтуха» – icterus – и требует врачебного вмешательства Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Физиологическая желтуха новорожденных (ФЖН) Общий билирубин: до 220 мкмоль/л у доношенных и до 170 мкмоль/л у недоношенных; более 240 мкмоль/л – ядерная желтуха, энцефалопатия Причины: • Hb. F → Hb. A, низкая активность УДФ-ГТ • Избыток эстрогенов, более высокое их сродство к УДФ -ГТ • Функциональная недостаточность гепатоцитов → ↓количество УДФ-ГТ → индукторы ее синтеза – снотворные (фенобарбитал), гепатопротекторы (зиксорин) Фототерапия: билирубин → «люмирубин» Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Желчные пигменты в дифференциальной диагностике «Желтух» Норма Кровь Моча Прямой Непря- Стерко- Урои виды билирумой билин желтух бин билирубин Норма Кал Стеркобилин рубин ± + – – + Гемолитическая; надпеченочная (1) ± ↑↑↑ – – ↑↑ Паренхиматозная; печеночная (2) ↑↑↑ ↑ + – ± ↑↑ ± Обтурационная; подпеченочная; механическая (3) ↑↑↑ ↑ + – – Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени 1 – усиленный гемолиз эритроцитов: переливание несовместимой крови; резус-конфликт матери и плода – гемолитическая болезнь новорожденных; отравление солями тяжелых металлов; малярия; нарушения эритропоэза – пернициозная анемия; врожденные нарушения – серповидноклеточная анемия, талассемии; прием некоторых лекарственных препаратов 2 – повреждение и (или) гибель гепатоцитов: гепатиты, циррозы, отравления химическими веществами, прием некоторых лекарственных препаратов; дефекты в работе УДФ-ГТ: ↓ активности, ↓ количества, полное отсутствие 3 – закупорка желчного протока: камни (желчнокаменная болезнь); опухоль головки pancreas; клубок глистов. Ахолический стул В норме и при всех желтухах моча всегда окрашена (!) за счет: стеркобилина – норма и (1); прямого билирубина и уробилина – (2); прямого билирубина – (3) Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Функции печени 7. Синтез гемоглобина Гемоглобин – сложный белок, состоящий из белка глобина и небелковой части – гема. Глобин синтезируется как обычный белок, а синтез гема представляет собой сложный многостадийный процесс, поэтому мы выделим в нём только основные этапы. Все клетки, имеющие ядро, могут синтезировать гем, но в количественном плане наиболее интенсивно синтез гема протекает в печени и костном мозге Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Этапы синтеза гема I Этап Сукцинил~SКо. А + глицин δ-аминолевулинатсинтаза (δ-АЛС) Ко. А–SН + СО 2 B 6 δ-аминолевулиновая кислота (δ-АЛК) Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Этапы синтеза гема II Этап 2 δ-АЛК δ-аминолевулинатдегидратаза (δ-АЛД) 2 H 2 O Copyright © 2008 by Kolb A. V. порфобилиноген (ПБГ)
Биологическая химия – Биохимия печени Этапы синтеза гема III Этап 4 ПБГ через ряд промежуточных стадий протопорфирин IX (ПП IX) IV Этап ПП IX + Fe 2+ гемсинтаза (феррохелатаза) Copyright © 2008 by Kolb A. V. вит. В 12 ; Cu 2+ гем
Биологическая химия – Биохимия печени Регуляция синтеза гема Фермент, лимитирующий скорость синтеза гема, – δ-АЛС. Она ингибируется гемом по принципу обратной связи, а активируется стероидными гормонами Также ингибируется гемом δ-АЛД и гемсинтаза. Последняя к тому же очень чувствительна к свинцу, а δ-АЛД – вообще ко всем тяжёлым металлам Гем + белок → гемопротеины: гемоглобин, миоглобин, цитохромы Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Нарушения синтеза гема Известен ряд заболеваний, вызванных наследственными или приобретенными нарушениями синтеза гема, – порфирии Для них характерно выделение предшественников гема – порфиринов – с калом или мочой, которая вследствие этого окрашивается в темно-красный цвет Порфирины также откладываются в коже, и при воздействии света это приводит к образованию трудноизлечимых волдырей. При порфириях часты и нервнопсихические расстройства Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Биохимическая диагностика поражений печени С помощью биохимических тестов можно выявить изменения при поражении менее 5% паренхимы, тогда как клиническая симптоматика заболеваний печени появляется при поражении 80% паренхимы 1. Исследование белкового спектра сыворотки крови: • в печени синтезируются альбумины и глобулины → на основании определения соотношения этих белков в сыворотке крови судят о белок-синтезирующей функции печени. Проводят ЭФ белков сыворотки крови. В норме коэффициент А/Г ≈ 1, 5− 1, 7. При поражениях печени этот коэффициент всегда ↓: при острых – за счёт ↓ альбуминов, при хронических – за счёт ↑ глобулинов • определение коллоидной устойчивости белков – тимоловая и сулемовая пробы, проба Самая на βлипопротеины (ЛПНП). Первые две «+» при паренхиматозной желтухе и «–» при механической желтухе, а проба Самая – наоборот Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Биохимическая диагностика поражений печени 2. Исследование пигментного обмена 3. Исследование антитоксической функции: • • • проба Квика-Пытеля: после приёма пациентом бензоата натрия последний соединяется в печени с глицином с образованием гиппуровой кислоты, которую определяют в моче. При поражении паренхимы печени синтез этой кислоты ↓, и в моче, соответственно, определяется меньшее её количество введение красителей и определение скорости их элиминации (выведения) – бромсульфталеин по количеству животного индикана – конъюгата окисленного индола (индоксила) и ФАФС – в моче после приема белковой пищи 4. Исследование дезаминирующей функции Если остаточный азот ↑ за счёт азота аминокислот, то это говорит о нарушении процесса окислительного дезаминирования аминокислот в гепатоцитах, хотя даже при 5% (!) сохранённой печёночной ткани азот аминокислот не ↑ и только при печёночной коме резко ↑ Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Биохимическая диагностика поражений печени 5. Исследование мочевинообразовательной функции При нарушении функции печени ↓ коэффициент азот мочевины / остаточный азот (в норме = 0, 5) 6. Исследование гомеостатической функции: • нагрузка галактозой – в норме выведение галактозы с мочой не превышает 8% через 12 часов • нагрузка глюкозой Эти же нагрузочные тесты относятся и к функциональным пробам, характеризующим роль печени в обмене углеводов Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Биохимическая диагностика поражений печени 7. Исследование активности ферментов плазмы крови, характеризующих печёночный обмен При заболеваниях паренхимы печени в крови определяется ↑ активности органоспецифического фермента фруктозо-1 -фосфат альдолазы (В) (при остром гепатите – в 10– 20 раз), а также ↑ активности Ал. АТ и в меньшей степени – Ас. АТ. Активность ЛДГ 5 ↑, хотя общая активность ЛДГ может быть в N. Активность холинэстеразы (ХЭ) ↓ О тяжести поражения гепатоцитов можно судить на основании определения активности в плазме крови определённых ферментов Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени При незначительном поражении гепатоцитов в плазме крови ↑ прежде всего активность цитоплазматических ферментов печени: ь ь Ал. АТ Ас. АТ сорбитолдегидрогеназы γ-глутамилтрансферазы (особенно при алкогольной интоксикации) Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени При сильном повреждении гепатоцитов ↑ также активность и митохондриальных ферментов: ь глутаматдегидрогеназы ь митохондриальной Ас. АТ Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени При механической желтухе в крови определяется ↑ активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы При длительном декомпенсированном поражении печени в крови ↓ активность ХЭ, ЛХАТ, содержание факторов свёртывающей системы крови и общее содержание белков крови Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Биологическая химия – Биохимия печени Спасибо за внимание! Copyright © 2008 by Kolb A. V.
Скачать презентацию Биологическая химия Биохимия печени Copyright 2008
Печень.ppt