Атеросклероз Рената Стебунова, медицинский советник 01. 10. 2014, Москва
Физиологическая роль холестерина
Обмен холестерина • При обычной диете поступает от 300 до 500 мг/сут • Синтезируется в организме 700– 1000 мг/сут • Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей: в печени – 80% в стенке тонкой кишки – 10% в коже – 5%. http: //www. youtube. com/watch? v=Na 6 k. P 9 VYCU
Липопротеины – транспортная форма липидов Ядро Фосфолипиды Свободный ХС Триглицериды Эфиры ХС Аполипопротеин Сферические крупномолекулярные комплексы, состоят из липидов (ХС, ТГ, фосфолипиды) и белка – аполипопротеина Являются транспортной формой липидов (т. к. последние не растворяются в воде) Молекула триглицерида (ТГ) состоит из 3 -х жирных кислот и глицерола J D Brunzell, R A Failor Metabolism II Diagnosis and treatment of dislipidemia. ACP Medicine Web MD 2005
Хиломи кроны Плотность (мг/мл) Состав в % от общей массы: Белок Триглицериды Холестерин (ХС) Эфиры ХС Фосфолипиды ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВ 2 ЛВП 3 ЛП(а) <0, 95100610191063 11251210 D > чем в ЛПНП 106 3112 5 2% (B 48, E, C 2, C 3; A 1; A 2) 10% (B 100 E, C 2; C 3) 18% (B 100, E) 25% (B 100) 55% (A 1, A 2, C 3, E) 85% 50% 26% 10% 4% 1% 7% 12% 8% 2% 3% 13% 22% 37% 15% 9% 20% 22% 20% 24% По своим физикохимически м характерис -тикам близок к ЛНП
Хиломикроны Транспорт экзогенного ХС, жирных кислот из кишечника в ткани ЛПОНП Синтез в печени (Апо-В 100 +ТГ), транспортируют ТГ на периферию ЛППП Ремнант ЛПОНП, отдает 50% печени и превращается в ЛПНП 100 Обеспечивает захват частиц печенью
ЛПОНП § Синтезируются в печени § Основной переносчик эндогенных ТГ – источника энергии натощак в периферические ткани § Главный структурный белок апо-В-100 § Предшественники ЛППП § Повышены при семейной гипертриглицеридемии, диабете, гипотиреозе, злоупотреблении алкоголем J D Brunzell, R A Failor Metabolism II Diagnosis and treatment of dislipidemia. ACP Medicine Web MD 2005
ЛПНП § «Плохой холестерин» § Синтезируется в печени: результат катаболизма ЛПОНП и ЛППП § Транспортирует основную часть холестерина, циркулирующего в крови (70%), в ткани § Очень высокая атерогенность § Катаболизм в печени с помощью апо-В 100 ЛПНП захватываются рецепторами клеток печени, где и распадаются. Из освободившего ХС синтезируются клеточные мембраны? , стероиды, желчные кислоты и др. J D Brunzell, R A Failor Metabolism II Diagnosis and treatment of dislipidemia. ACP Medicine Web MD 2005
Взаимодействие ЛПНП с рецепторами Y YY Y Y дефект рецептора КЛЕТКА Майкл Браун и Джозеф Гольдштейн, 1985
ЛПНП – главный фактор атерогенности § Уровень ХС крови регулируется, в основном, деятельностью рецепторов к ЛПНП. При их дефекте или уменьшении количества развивается семейная гиперхолестеринемия § Свободнорадикальное перекисное окисление ЛПНП – образование модифицированных (окисленных) ЛПНП, которые плохо распознаются В рецепторами гепатоцитов и поэтому не участвуют в физиологическом процессе катаболизма § Окисленные ЛПНП повреждают эндотелий сосудов, и, т. о. способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза § Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек
ЛПВП § Синтез в печени, кишечнике, плазме из хиломикронов и ЛПОНП при липолизе § Захватывает элементы хиломикронов и ЛПНП при их деградации § Обратный транспорт избытка фосфолипидов и ХС из периферических тканей, сосудов в печень – в желчь (мусорщики) § Уровень ЛПВП снижен при атеросклерозе
ХС ЛПВП: анти-атерогенный липопротеид Apo A-I ЛВП, apo A-I и apo A-II липопротеины Apo A-II -2% -3% Мета-анализ 4 проспективных исследований. Gordon D et al. Circulation 1989; 79: 8
Взаимосвязь между уровнем холестерина сыворотки и смертностью от ИБС Данные MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) Холестерин, ммоль/л J. M. Flack et al. Circulation 1995; 92: 2437 -45
Атеросклероз – медленно прогрессирующее, зачастую бессимптомно протекающее хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся накоплением липидов и липопротеидов (прежде всего, ЛПНП) с образованием атеросклеротических бляшек в стенке артерий крупного и среднего калибра. Клиническая значимость атеросклероза: В результате медленного (на протяжении многих лет) прогрессирующего роста атеросклеротической бляшки происходит сужение артерии (в случае коронарных артерий клинически проявляющееся в виде стенокардии – «грудной жабы» ), вплоть до полной ее закупорки.
Атеросклероз как причина сердечнососудистых заболеваний Атеросклероз является причиной: Ø 96% всех случаев ИБС Ø 30 -80% вазоренальной гипертензии Ø более 50% случаев ОНМК Осложнения атеросклероза обусловливают: Ø 1/2 всех смертельных случаев Ø 1/3 смертельных случаев у лиц в возрасте 35 -56 лет «Внутренние болезни» 2001, под редакцией Мартынова А. И. , Мухина Н. А. , Моисеева В. С.
Этапы развития атеросклероза Жировая полоска Здоровая артерия Переходное повреждение Действие факторов риска С первых десятилетий жизни 16 | Business Use Only Атерома Зрелая бляшка Разрыв бляшки ТРОМБОЗ ИБС С 30 лет С 40 лет
Схема строения атеросклеротической бляшки Фиброзная Кепка крышка Просвет сосуда Липидное ядро Воротник Shoulder Интима Медия Эластическая мембрана Внутренняя Наружняя
Нестабильная и стабильная бляшки Нестабильная ( «уязвимая» ) бляшка (с высоким риском разрыва): Стабильная бляшка (с низким риском разыва): üтонкая фиброзная покрышка üвысокий уровень воспаления üвысокий уровень липидов (скопление большого количества макрофагов) üтолстая фиброзная покрышка üнизкий уровень воспаления (меньшее количество макрофагов, цитокинов, тромбо цитов и других маркеров воспаления) üнизкое содержание липидов
Разрыв бляшки Нестабильная стенокардия Пристеночный тромбоз Инфаркт Стабильная бляшка Разрыв бляшки Окклюзивный тромбоз
Клинические проявления атеросклероза Сердце: Ишемическая болезнь сердца: - Стенокардия: • Стабильная • Нестабильная - Острый инфаркт миокарда - Аритмии - Внезапная коронарная смерть - Атеросклероз аорты - Аневризма аорты Стеноз почечной артерии: Симптоматическая артериальная гипертензия «Внутренние болезни» 2001, под редакцией Мартынова А. И. , Мухина Н. А. , Моисеева В. С. Артерии головного мозга: Цереброваскулярные заболевания: Транзиторная ишемическая атака (ТИА) Ишемический инсульт Брыжеечные артерии: кишечная непроходимость Заболевания периферических артерий: • Перемежающаяся хромота • Гангрена
При каком стенозе развивается инфаркт миокарда? Коронарный стеноз (%) 100 80 80 18% 60 60 68% 40 40 20 20 0 0 Ambrose 1988 Little 1988 <50% Nobuyoshi 1991 Giroud 1992 50%-70% Falk E, et al. Circulation. 1995; 92: 657 -671. 14% Все 4 исследования >70%
Дислипидемия (ДЛП) – это широкий термин, который используется для описания присутствия в плазме крови патологических концентраций липидов (жиров), липопротеидов или веществ, принадлежащих к обоим классам. Гиперхолестеринемия (ГХС) – повышение ОХС или уровня ЛПНП без триглицеридов (ТГ). Гипертриглицеридемия (ГТГ) – изолированное повышение уровня ТГ. Комбинированная гиперлипидемия (ГЛП) – сочетание ГХС и ГТГ. Первичная ДЛП – генетически обусловленная. Вторичная ДЛП – вызвана другими заболеваниями, лекарствами или поведенческими факторами.
Классификация дислипидемий (ВОЗ, классификация Фредриксона) Тип ГЛП Повышенный уровень ЛП ХС ТГ Атерогенность Частота встречаемости I ХМ ↑ N или ↑↑ Не доказана <1% (педиатрия) IIa ЛПНП ↑↑ N Высокая 10% IIb ЛПНП и ЛПОНП ↑↑ ↑↑ Высокая 40% III ЛППП ↑↑ ↑↑ Высокая <1% IV ЛПОНП N(↑) ↑↑ Умеренная 45% V ЛПОНП и ХМ ↑↑ ↑↑↑ Низкая 5% (педиатрия) Примечания: ↑ - повышение уровня, ХМ – хиломикроны, ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности
Клиническая классификация дислипидемий Первичные ДЛП Вторичные ДЛП I. Полигенные ДЛП II. Моногенные (10 -15%ДЛП) -Семейная гиперхолестеринемия (ГХС) -Семейная комбинированная ГЛП -Дисбеталипопротеидемия - Семейная гипертриглицеридемия - Семейная хиломикронемия -Гипоальфалипопротеинемия Преимущественное↑ ХС - Диета с повышенным содержанием жиров - Гипотиреоз - Нефротический синдром - Первичный билиарный цирроз - Холестаз - СД I типа - Синдром Иценко-Кушинга - Применение оральных контрацептивов - Острая интермиттирующая порфирия Преимущественное↑ ТГ - Диета, богатая углеводами - Избыточное потребление алкоголя - Ожирение - Беременность - СД II типа - Хроническая почечная недостаточность - Панкреатит - Булимия - Гипопитуитаризм - Липодистофия - Системная красная волчанка - Неселект. β-бл, тиазидные диуретики, ГКС, тамоксифен, ретиноиды
Методы лечения и профилактики атеросклероза Немедикаментозные Изменение образа жизни Инвазивные ü Плазмаферез ü Шунтирование тонкого кишечника ü Гиполипидемическая диета ü Контроль веса ü Сосудистая хирургия: ü Физическая активность ü Коронарное стентирование ü Отказ от курения ü Баллонная ангиопластика ü Ограничение употребления алкоголя ü Коронарное шунтирование Медикаментозные ü Фибраты ü Никотиновая кислота ü Секвестранты желчных кислот ü Селективный ингибитор абсорбции ХС (Эзетимиб) ü Ингибиторы ГМК-Ко. А-редуктазы (Статины) ü Омега-3 ПНЖК Am J Cardiol 2001; 87 (suppl): 3 D-13 D NEJM 2001; 344: 1608 -1621; Рекомендации ВНОК 2009
Понятие профилактики ССЗ § Первичная профилактика – мероприятия по предупреждению развития заболевания (воздействие на факторы риска для замедления развития и прогрессирования атеросклероза) Основная цель: снижение ЛПНП и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф § Вторичная профилактика – предупреждение прогрессирования имеющегося заболевания и предотвращение последующих осложнений Основная цель: лечение ИБС и ее эквивалентов
Целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от сердечнососудистого риска при проведении терапии статинами Группы сердечно-сосудистого риска Целевой уровень ЛПНП Пациенты ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО СС риска (наличие ССЗ, СД < 1, 8 ммоль/л 2 типа, СД 1 типа с ПОМ, хроническая болезнь почек умеренной и (70 мг/дл) выраженной степени, SCORE > 10%) Пациенты ВЫСОКОГО СС риска (любые (не острые) < 2, 5 ммоль/л (100 мг/дл) Пациенты УМЕРЕННОГО СС риска (без клинических < 3 ммоль/л (120 мг/дл) клинические проявления ИБС или ее эквиваленты по риску (клинически выраженный атеросклероз сонных или периферических артерий, аневризма брюшного отде ла аорты, СД 2 типа с микроальбуминурией, SCORE от > 5% до < 10%) проявлений ССЗ, но наличие нескольких ФР или отягощенный семейный анамнез (начало ИБС или другого сосудистого заболевания у ближайших родственников больного по мужской линии < 55 лет, по женской линии < 65 лет), SCORE от >1 до < 5%) Если целевого уровня достичь невозможно, то следует снижать уровень ХС ЛНП на 50% от исходного. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J (2011) 32 (14): 1769 -1818.
Новые американские рекомендации по снижению холестерина - 2013 Из рекомендаций исключены целевые уровни ХС ЛНП! Вместо этого терапия статинами рекомендуется этим 4 группам пациентов: 1. Пациенты с клинически выраженным атеросклеротическим ССЗ 2. Пациенты с ХС ЛНП ≥ 4, 9 ммоль/л, такие как пациенты с семейной гиперхолестеринемией 3. Пациенты с диабетом 40 -45 лет с ХС ЛНП 1, 8 -4, 9 ммоль/л без атеросклеротического ССЗ 4. Пациенты без атеросклеротического ССЗ и диабета в анамнезе с ХС ЛНП 1, 8 -4, 9 ммоль/л и 10 -летним риском ССЗ ≥ 7, 5 % Мы продолжаем придерживаться европейских рекомендаций! 28 | Business Use Only
Основные группы гиполипидемических препаратов 1. Никотиновая кислота 2. Секвестранты желчных кислот 3. Фибраты 4. Ингибиторы ГМК-Ко. А-редуктазы (статины) 5. Эзетимиб (селективный ингибитор абсорбции холестерина)
W OS C CA OP RE NC EP 4 S LR CP CPT Современные тенденции применения гиполипидемических препаратов Пробукол Секвестранты желчных кислот Никотиновая к-та Статины Фибраты Год Am Heart J 2001; 141(6): 957 -963
Конец никотиновой кислоты(? ) Рекомендация Комитета EMA по Фармаконадзору и Оценке Риска о комбинации никотиновая кислота/ларопипрант (январь 2013) PRAC считает, что соотношение польза-риск Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn (никотиновая кислота/ларопипрант) отрицательно: на заседании в январе 2013 гола Комитет EMA по Фармаконадзору и Оценке Риска (PRAC) заключил, что риск превышает пользу от Tredaptive, Pelzont и Trevaclyn, идентичных лекарств, используемых для лечения взрослых с дислипидемией …, и рекомендовал, что [применение] этих лекарств должно быть приостановлено. 31 | Business Use Only
Конец никотиновой кислоты! Мерк сообщил о следующих шагах в отношении Тредаптив (комбинации ниацина продлённого действия и ларопипранта) Merck Provides Update on Next Steps for TREDAPTIVE™ (extended-release niacin/laropiprant) Мерк рекомендует врачам прекратить прописывать TREDAPTIVE. Мерк также рекомендует врачам своевременно пересмотреть планы лечения пациентов, принимающих TREDAPTIVE, чтобы прекратить TREDAPTIVE и рассмотреть другие изменения терапии для достижения целей лечения их дислипидемии. 32 | Business Use Only
Механизм действия статинов Ацетил -Ко. А ГМК-Коа-синтетаза ГМК-Коа-редуктаза ГМК-Ко. А X Статины Мевалоновая кислота Мевалонат пирофосфат Изопентил пирофосфат Геранил пирофосфат Фарнезил пирофосфат Убихинон Сквален-синтетаза Сквален Холестерин Долихоцил
Классификация статинов Статины Природные или полусинтетические (получены путем ферментации грибков Aspergillus terreus) Ловастатин Симвастатин Правастатин Синтетические Флувастатин Аторвастатин Церивастатин Розувастатин Питавастатин Синтетические статины по свойствам не отличаются от природных, но превосходят их по гиполипидемическому эффекту.
Фармакологические свойства статинов (липофильность и гидрофильность) Статины Липофильные растворимы в жирах, «+» хорошо проникают через клеточные мембраны к месту их действия – печень; «-» биотрансформируются до гидрофильных метаболитов, возможно взаимодействие с другими ЛС. Гидрофильные хорошо растворяются в воде; в большей степени выводятся с мочой в неизмененном виде, реже взаимодействуют с другими ЛС на этапе метаболизма. ØЛовастатин ØСимвастатин ØАторвастатин ØПравастатин ØФлувастатин ØРозувастатин
АТОРВАСТАТИН VS СИМВАСТАТИН
FDA: высокий риск миопатий приеме симвастатина 80 мг Письмо по безопасности от 6 июня 2011 г: üНе рекомендуется назначение 80 мг симвастатина, за исключением случаев, когда пациент принимал эту дозу более 12 месяцев без признаков миопатии. üСимвастатин 80 мг/сут не следует назначать новым пациентам, даже долго принимающим симвастатин в меньшей дозе. üПациентов, не достигших целевого уровня ЛПНП приеме 40 мг симвастатина рекомендовано переводить на более эффективные гиполипидемические средства, например, аторвастатин в дозе 20 мг. 1. http: //www. fda. gov/Drugs/Drug. Safety/ucm 256581. htm
Отличия Аторвастатина от Симвастатина: ü Гиполипидемической действие: 20 мг аторвастатина эквивалентно 40 мг симвастатина, таким образом аторвастатин эффективнее при меньшей дозе. ü Благодаря меньшей липофильности аторвастатин реже вызывает миопатии. ü При применении аторвастатина допустима агрессивная гиполипидемическая терапия дозой 80 мг в сутки. ü Аторвастатин превосходит симвастатин по скорости снижения риска развития ССО: аторвастатин снижает риск их развития уже через 3 месяца приема препарата, а симвастатин - только через 1, 5 года.
Гиполипидемическая эффективность различных статинов (исследование STELLAR, n=2268) > 50% Изменение уровня ХС ЛПНП по сравнению с исходным (%) 0 – 5 – 10 – 15 – 20 – 25 – 30 – 35 – 40 – 45 – 50 20 мг † 10 мг * 10 мг 20 мг 40 мг – 55 – 60 40 мг ‡ 80 мг Розувастатин Аторвастатин 10 мг 20 мг 40 мг 80 мг 40 мг *p<0. 002 vs аторвастатин 10 мг; симвастатин 10, 20, 40 мг; правастатин 10, 20, 40 мг †p<0. 002 vs аторвастатин 20, 40 мг; симвастатин 20, 40, 80 мг; правастатин 20, 40 мг ‡p<0. 002 vs аторвастатин 40 мг; симвастатин 40, 80 мг; правастатин 40 мг Адаптировано по Jones PH et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152– 160 Симвастатин Правастатин
Аторвастатин vs симвастатин Параметры сравнения Аторвастатин Симвастатин Влияние на параметры липидограммы: §Снижение уровня ЛПНП §Снижение уровня ТГ §Повышение уровня ЛПВП До 60% До 35% До 11% До 45% До 23% До 9% Влияние на конечные точки: §Снижение частоты ИМ §Снижение частоты инсультов §Снижение сердечно-сосудистой смертности На 59% На 50% На 47% На 37 -38% На 25 -30% На 18 -42% Регресс бляшки Доказан Не доказан Показания: §Дислипидемии §Изолированная ГТГ §Профилактика ИМ §Профилактика инсультов §Снижение потребности в реваскуляризации §Первичная профилактика у пациентов с ФР Да Да Нет Только вторичная Нет Удобство приема В любое время В вечернее время Стартовая доза До 40 мг 10 мг, при ИБС возможно 20 мг Ограничения: §Коррекция дозы у пациентов с ХПН §Взаимодействие с варфарином Не требуется отсутствует Не требуется Имеется
АТОРВАСТАТИН VS РОЗУВАСТАТИН
Аторвастатин применяется при первичной и вторичной профилактике Аторвастатин Первичная Вторичная Профилактика ССО у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития √ Профилактика сердечнососудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. √ Государственный реестр лекарственных средств http: //grls. rosminzdrav. ru/grls. aspx Розувастатин √ х Первичная профилактика основных ССО пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития Розувастатин не имеет показаний для вторичной профилактики.
Аторвастатин vs розувастатин Параметры сравнения Аторвастатин Розувастатин Влияние на параметры липидограммы: §Снижение уровня ЛПНП §Снижение уровня ТГ §Повышение уровня ЛПВП До 60% До 35% До 11% До 80% До 28% До 10% Влияние на конечные точки (вторичная профилактика): §Снижение частоты ИМ §Снижение частоты инсультов §Снижение сердечно-сосудистой смертности На 59% На 50% На 47% Не доказано Регресс бляшки Доказан Показания: §Дислипидемии §Профилактика ИМ §Профилактика инсультов §Снижение потребности в реваскуляризации §Первичная профилактика у пациентов с ФР Да Да Да Нет Нет Да Показания по первичной профилактике Да Да Максимальная доза До 80 мг До 40 мг Ограничения: §Коррекция дозы у пациентов с ХПН §Риск протеинурии и гематурии Не требуется Низкий Требуется Повышается при увеличении дозы
Исследование SATURN 1300 пациентов с ИБС Аторвастатин 80 мг Розувастатин 40 мг Основная конечная точка – изменение объема атеромы в определенном сегменте коронарной артерии (измерение осуществлялось внутрисосудистым УЗ –датчиком в начале исследования и через 2 года) http: //www. theheart. org/article/1273751. do
SATURN: результаты Розувастатин не показал статистически значимого преимущества над аторвастатином по основной конечной точке* – уменьшению объема атеромы в определенном сегменте коронарной артерии. http: //www. theheart. org/article/1273751. do
ASCOT-LLA: дизайн Сравнивали аторвастатин 10 мг и плацебо по частоте нефатальных инсультов и фатальных исходов ИБС ü 19346 пациентов ü 40 -79 лет ü без диагноза ИБС ü подтвержденный диагноз АГ(терапия) ü 3 и более факторов сердечно-сосудистого риска ü общий холестерин 6. 5 ммоль/л. *Дополнительные 2. 2 года наблюдения подтвердили гипотезу о снижении риска по основной первичной точке, и составило все те же 36%. Исследование было досрочно остановлено в связи с 36% снижением относительного риска по первичной конечной точке применении аторвастатина* Sever PS et al, Lancet. 2003; 361(9364): 1149 -1158 ; Sever PS et al, . Eur Heart J. 2008; 29(4): 499 -508.
ASCOT-LLA: Аторвастатин эффективен для первичной профилактики Sever PS et al, Lancet. 2003; 361(9364): 1149 -1158 ; Sever PS et al, . Eur Heart J. 2008; 29(4): 499 -508.
Результаты некоторых исследований эффективности аторвастатина для первичной и вторичной профилактики ИБС Исследование/ Число длительность больных Профилак тика Снижение риска ASCOT-LLA, 3, 3 года 1035 первичная Все сердечно-сосудистые события – 21 %. Смерть от ИБС и нефатального ИМ – 36 %. Число коронарных событий – 41 %. Фатальный и нефатальный инсульт – 36 %. MIRACL, 4 месяца 3086 вторичная Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты – 16 %. Фатальный и нефатальный инсульт – 50 %. Прогрессирующая СН с госпитализацией – 26 %. GREACE, 3 года 1600 вторичная Общая смертность – 43%. Нефатальный инсульт – 47%. Нефатальный ИМ – 57%. PROVE IT, 2 года 4162 вторичная Все сердечно-сосудистые события – 34%.
АТОРВАСТАТИН VS ФИБРАТЫ VS НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
Фибраты или ниацин со статинами – эффективна ли комбинация? В 2011 году исследование AIM-HIGH было прекращено на 3 года раньше запланированного, т. к. назначение пролонгированной формы ниацина вместе со статинами не оказывало никакого дополнительного эффекта. Исследование ACCORD-lipid показало отсутствие эффекта от добавления фенофибрата к терапии у пациентов(ИБС, дислипидемия), получавших статины. Исследование FIELD установило, что не было различий в показателях смертности у пациентов с СД, принимавших фенофибрат либо плацебо. http: //www. theheart. org/article/1231453. do , The ACCORD investigators. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes
Исследование GREACE
Исследование GREACE Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation: post hoc analysis Проходило в госпитале университета Гиппократа, г. Салоники, Греция. 1600 пациентов, возраст до 75 лет ЛПНП> 2. 6 ммоль/л ТГ<4. 5 ммоль/л. Аторвастатин в дозах 10 -80 мг в сутки. Период наблюдения: 36 месяцев. Конечные точки: • • Смерть от любых причин Возникновение у больного ИБС или смерть из-за ИБС (нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность) или инсульт. Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22
GREACE: портрет пациентов. ü Высокий уровень ЛПНП: 100% ü Абдоминальное ожирение: 91% ü Метаболический синдром: 90% ü Гипертония: 84% ü Повышенный уровень ТГ: 68% ü Диабет: 51% ü Курение: 11 % в настоящее время, 33% -в анамнезе. ü Средний возраст: 60 лет. Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22
GREACE: сопутствующая терапия. Пациенты с высоким уровнем трансаминаз (n=437) Пациенты с нормальным уровнем трансаминаз (n=1163) Аспирин и другие антиагреганты 90% 98% β –блокаторы 83% 86% и. АПФ или сартаны 29% 26% Антагонисты кальция 27% 26% Нитраты 14% 15% Диуретики 12% Прием статинов более 6 месяцев во время исследования 52% 56% Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22
GREACE: прием статинов позволил на 68% снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений 1600 пациентов 437 пациентов c подъемом трансаминаз <в 3 раза, в основном по причине НАЖБП 227 принимали статины, отмечалось снижение уровня трансаминаз 10% сердечнососудистые осложнения Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22 1163 пациента с нормальным уровнем трансаминаз 210 не принимали статины –уровень трансаминаз повышался 30% сердечнососудистые осложнения 7 пациентов (менее 1%) выбыли из исследования по причине подъема трансаминаз > в 3 раза от нормы
GREACE: Применение статинов при НАЖБП снижает уровень трансаминаз 100 90 Уровень ЕД/л 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 Период наблюдения (мес) АСТ Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22 АЛТ Г-ГТ 30 36
GREACE: У пациентов, не принимавших статины при НАЖБП уровень трансаминаз повышается 100 90 Уровень ЕД/л 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 Период наблюдения (мес) АСТ Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22 АЛТ Г-ГТ 30 36
Снижение риска (%) GREАCE: Влияние Аторвастатина в средней дозе 20 мг у больных ИБС на конечные точки (p=0. 0021) (p=0. 034) (p=0. 0017) (p=0. 0032) (p=0. 0001) V. G. Athyros et al. , Current Medical Research and Opinion, 2002 18; 4: 220 -228 (p=0. 0011) (p=0. 021)
GREACE: SUMMARY 10% пациентов группы, принимавшей статины с высоким уровнем трансаминаз достигли конечной точки в и 30% в группе, не принимавшей статины. (Снижение относительного риска - 68%) На 39% снизилось количество сердечно-сосудистых осложнений при назначении аторвастатина пациентам с повышенным уровнем трансаминаз, в сравнении с пациентами с нормальным уровнем трансаминаз. Менее 1% пациентов, получавших статины прекратили участие в исследовании, из-за повышения уровня трансаминаз в 3 и более раз. Athyros et al, Lancet 2010; 376: 1916– 22
ALLIANCE STUDY Исследование ALLIANCE Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-
ALLIANCE: дизайн исследования 2442 пациента: 1217 - аторвастатин (цель: уровень ЛПНП 80 мг/дл, либо максимальная дозы 80 мг в сутки) 1225 - рутинная терапии (назначения лечащих врачей). Средний период наблюдения - 4 года, 3 месяца. Конечные точки: Основные: внезапная сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца, реваскуляризация миокарда, реанимация в связи с остановкой сердца , госпитализация из-за нестабильной стенокардии. Второстепенные: смерть, не связанная с сердечнососудистыми заболеваниями, периферическая реваскуляризация, госпитализация из-за ХСН, инсульт. Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-
ALLIANCE: Конечные точки Аторвастатин (n=1217) Обычная терапия (n=1225) Соотношение рисков Внезапная сердечная смерть 289 333 0. 83 Нефатальный инфаркт миокарда 52 94 0. 69 Госпитализация изза нестабильной стенокардии 126 147 0. 83 Госпитализация изза ХСН 42 56 0. 73 Инсульт 35 39 0. 87 Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-
ALLIANCE: преимущество аторвастатина по основным конечным точкам Любое ССО Внезапная сердечная смерть Нефатальный ИМ Успешная кардиореанимация Реваскуляризация Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 0. 25 0. 50 0. 75 1 1. 25 1. 50 1. 75 Аторвастатин лучше Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid- Рутинная терапия лучше
ALLIANCE: аторвастатин 40 мг улучшает прогноз (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, успешная кардиореанимация, реваскуляризация миокарда, госпитализация по поводу ИМ) Аторвастатин Рутинная терапия Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid- 17% снижение риска ССО
Аторвастатин 40 мг* по сравнению с менее интенсивной рутинной гиполипидемической терапией: ü Позволило снизить ХС ЛПНП до 2, 6 ммоль/л у 72, 4 % пациентов ü В большей степени снизило риск сердечно-сосудистых осложнений ü Не привело к увеличению серьезных нежелательных явлений ü Не вызвало ни одного случая 10 -кратного увеличения КФК, случаев рабдомиолиза или миопатии ü Не привело к увеличения онкологических заболеваний * средняя доза аторвастатина 40, 5 мг в исследование ALLIANCE Koren MJ. et al. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-
Аторвастатин - самый назначаемый в мире статин с самой большой доказательной базой • ОКС (MIRACLE - Schwartz G, . 2001, PROVE-IT - Cannon C. P. , 2004) • ИБС (ALLIANCE - Kore M. J, 2004, AVERT - Pitt B, 1999, GREACE - Athyros V. G. , 2004 , IDEAL - Pedersen T. R. , 2005, TNT- La. Rosa D. C. , 2005) • ОНМК (SPARCL - Amarenco P. , 2006, CARDS – Hitman 2007, TNT Waters A, 2006) • СД (CARDS- 2004, 4 D – Wanner 2005) • Хронические заболевания почек (4 D – Wanner 2005, TNT Shepherd J. , 2008, CARDS - Hitman 2006, ALLIANCE Koren M. J. , 2009) • Артериальная гипертония с факторами риска (ASCOT-LLA - Sever P. S. , 2003)
Частота возникновения побочных эффектов в зависимости от дозы (n=5924) Частота побочных явлений была сопоставима с плацебо во всем диапазоне доза аторвастатина (10 -80 мг) J. H. Hey-Hadavi et al, Tolerability of Atorvastatin in a Population Aged ≥ 65 Years: A Retrospective Pooled Analysis of Results from Fifty Randomized Clinical Trials; The Am. J. of Geriatric Pharmacother. ; 2006. 68
Частота повышения уровня КФК в более чем 10 раз верхней границы нормы % Аторвастатин (10 - 80 мг) Розувастатин * (5 – 80 мг) Симвастатин ** (40 – 80 мг) Prescribing Information and Summary Basis of Approval documents. Heart Protection Study. Lancet. 2002; 360: 7 -22. Правастатин (40 - 80 мг) Церивастатин *** (0. 2 - 0. 8 мг)
Высокие дозы статинов – факты о безопасности. Розувастатин*: в дозе 80 мг испытывался, из-за высокой частоты побочных явлений эта доза не был разрешен для рутинной терапии. Симвастатин**: Письмо FDA по безопасности от 6 июня 2011 г 80 мг/сут не следует назначать новым пациентам, даже долго принимающим симвастатин в меньшей дозе. Церивастатин (Липобай)***: отозван производителем с рынка в 2001 году (52 случая рабдомиолиза со смертельным исходом). 1. http: //www. fda. gov/Drugs/Drug. Safety/ucm 256581. htm
Кардиологические ассоциации рекомендуют Аторвастатин в дозах 10 -80 мг: Российские рекомендации ВНОК: Стартовые и максимальные дозы аторвастатина при гетерозиготной форме СГСХ: 20 -80 мг. Аторвастатин присутствует в зарубежных рекомендация ESC (Евросоюз) и NCEP ATP III (США): ESC: а)Аторвастатин рекомендуется для применения при ТЛАП для снижения вероятности ИМ (исследование ARMYDA) б) предпочтителен для больных с заболеваниями почек (из-за пути выведения). NCEP ATP III: Рекомендуемые дозы аторвастатина: 10; 20; 40; 80 мг.
Стартовая доза 10 мг: мнение экспертов Для лиц с артериальной гипертонией без ИБС и умеренным сердечно-сосудистым риском (SCORE 1 -4%) – 10 мг/ сут (последующая титрация дозы согласно уровню ХС ЛНП). Целевой уровень ХС ЛПНП <3. 0 ммоль/л Цель терапии –первичная профилактика (предотвращение) сердечно – сосудистых осложнений. Заключение экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР по оптимизации терапии статинами в клинической практике, Москва, 9 ноября 2010 г.
Стартовая доза 20 мг: мнение экспертов Пациентам без ИБС, но с высоким сердечно-сосудистым риском (SCORE >5%), с одним, но выраженным фактором риска; с ИБС и низким уровнем ХС ЛНП (<2. 0 ммоль/л) – 20 мг/сут на максимально длительный срок лечения. Целевой уровень ХС ЛПНП < 2. 5 ммоль/л Цель терапии – первичная профилактика (предотвращение) сердечнососудистых осложнений. Заключение экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР по оптимизации терапии статинами в клинической практике, Москва, 9 ноября 2010 г.
Аторвастатин в дозе 40 мг – стартовая доза на максимально длительный срок Пациентам с неосложненными, стабильными формами ИБС и ее эквивалентами: ü аневризма аорты ü атеросклероз периферических артерий ü каротидный атеросклероз Целевой уровень ХС ЛПНП <2. 0 ммоль/л Цель терапии – первичная профилактика (предотвращение) развития сердечно-сосудистых осложнений. Заключение экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР по оптимизации терапии статинами в клинической практике, Москва, 9 ноября 2010 г.
Особые категории пациентов высокого риска • при подготовке к операциям реваскуляризации миокарда – Аторвастатин – 40 мг за 12 часов и 40 мг за 2 часа до вмешательства (ангиопластики) (данные ARMYDA ACS) • при подготовке к операциям, в т. ч. вне сердечнососудистой системы, Аторвастатин от 20 до 80 мг/сут периоперационно, начало терапии - не менее чем за месяц до вмешательства (ESC Guidelines, 2009).
Пациенты с СГХС Тактика: Аторвастатин 10 – 80 мг/сут , в зависимости от уровня ХС ЛНП и сердечнососудистого риска в монотерапии или комбинации с эзетимибом
Тулип: Доказательная база
Сравнительное исследование: Тулип (Lek) vs Липримар (Pfizer) § Многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов: Тулип (20 мг) vs Липримар (20 мг) § 2001 г. § 4 центра: 2 - Чешская республика; 2 - Хорватия § Ведущий исследователь: Ричард Чешка, MD, Ph. D Данные регистрационного файла компании Sandoz
Многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное перекрестное исследование эффективности и безопасности: Тулип vs Липримар • 71 пациент с первичной гиперхолестеринемией и первичной комбинированной гиперлипидемией • Доза - 20 мг • Критерии включения: o Первичная гиперхолестеринемия - ХС≥ 7 ммоль/л, ТГ<2 ммоль/л o Первичная комбинированная гиперлипидемия - ХС≥ 7 ммоль/л, o 2 ммоль/л ≤ ТГ≤ 4, 5 ммоль/л • Продолжительность – 8 недель • Критерии эффективности – % снижения ХС и ЛПНП • Безопасность – данные физикального и лабораторного обследования Данные регистрационного файла компании Sandoz
Дизайн исследования: Критерии включения: • Первичная гиперхолестеринемия (ХС≥ 7 ммоль/л, ТГ<2 ммоль/л) • Первичная комбинированная гиперлипидемия (ХС≥ 7 ммоль/л, • 2 ммоль/л ≤ ТГ≤ 4, 5 ммоль/л) Всего включено 71 пациент Тулип (20 мг) Липримар (20 мг) Продолжительность: 8 недель Критерии эффективности: % снижения ХС и ЛПНП; Безопасность: данные физикального и лабораторного обследования Данные регистрационного файла компании Sandoz
Результаты сравнительного исследования Тулип vs Липримар: Тулип (20 мг) Липримар (20 мг) Процент снижения показателей липидного спектра через 8 недель терапии ОХС – 35% ЛПНП – 44% ТГ – 23% ОХС – 32% ЛПНП – 47% ТГ – 26% Не выявлено серьезных побочных эффектов на фоне терапии и различий в переносимости аторвастатина в обеих группах Данные регистрационного файла компании Sandoz
Исследование биоэквивалентности - Тулип vs Липримар: Изменение концентрации аторвастатина (20 мг) в плазме Концентрация аторвастатина (нг/мд) крови Время (часы) Данные регистрационного файла компании Sandoz
Аторвастатин Сандоз включен в оранжевую книгу FDA http: //www. accessdata. fda. gov/scripts/cder/ob/docs/tempai. cfm
КОМПЛАЕНС: От. Крыт. Ое Многоцентровое наблюдательное исследование эффективности и безо. Пасности препарата Ту. Лип®, дженерика Аторвастатина, у паци. ЕНтов с ди. Слипидемией. Главный исследователь: В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
КОМПЛАЕНС: Критерии включения и исключения § В исследовании приняли участие 7324 пациентов из 20 городов РФ § Средний возраст пациентов: 58, 3+8, 3 года § Период наблюдения: 24 недели, 4 визита. § Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 75 лет, страдавшие ИБС или атеросклерозом периферических артерий и гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП ≥ 3, 0 ммоль/л), несмотря на соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров. § Критерии исключения: пациенты с заболеваниями печени в активной стадии, с повышенным уровнем ферментов АЛТ и АСТ (> 3 -х верхних пределов верхней границы нормы (ВГН)), с повышенным уровнем КФК (> 5 ВГН), а также женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции. В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Критерии эффективности терапии: Анализ эффективности предполагал оценку изменений показателей в ходе терапии на визите 3 по сравнению с исходными значениями: Показатели эффективности: а) Уровень ЛПНП (изменение от базового уровня по окончании исследования); б) Достижение «целевого» уровня ЛПНП ≤ 2. 6 ммоль/л; в) Будет ли продолжено/прекращено лечение Тулипом В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
В исследование были включены пациенты с различными сердечно - сосудистыми заболеваниями В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Динамика дозировки Тулипа по визитам ев! уча л и кт фе а вн в с 7% 9 ф я апи ер п ули Т ы мб о э ла Т Целевой уровень ХС ЛПНП у 87% больных достигали применении доз 10 -20 мг; у 10% больных понадобилось увеличить дозу до 40 мг. И только у 0, 8% больных целевой уровень ХС ЛПНП удалось достичь при назначении Тулипа в дозе 80 мг. В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Динамика средних значений АД (мм рт. ст. ) и ЧСС (уд/мин) на визитах Терапия Тулипом не оказывает отрицательного влияния на основные гемодинамические параметры и сопровождается умеренным снижением систолического и диастолического АД и урежением ЧСС. В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Исследование «Комплаенс» показало высокую приверженность к лечению Тулипом В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Оценка врачом переносимости и приверженности терапии Оценка приверженности врачом Оценка переносимости врачом В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Оценка пациентом эффективности, переносимости и приверженности терапии ! аев уч л ав н ив т с 7% 9 к м по и Тул я апи р а ыл фе ф э б Те Оценка эффективности пациентом Оценка переносимости пациентом В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Исследование КОМПЛАЕНС показало: § Безопасность и эффективность генерика аторвастатина препарата Тулип® в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут на большой выборке пациентов, наблюдавшихся врачами районных поликлиник в различных городах России. §Полученные результаты по снижению сопоставимы с результатами других исследований по изучению аторвастатина (ASCOT-LLA, GREACE). Высокая гиполипидемическая активность Тулипа у 97 % пациентов и возможность его безопасного применения в условиях реальной клинической практики. В. В. Кухарчук. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» . Атеросклероз и дислипидемии 2012; 1(6): 22 -30.
Скачать презентацию Атеросклероз Рената Стебунова медицинский советник 01 10 2014
Атеросклероз.pptx