АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ, АДЪЮВАНТЫ А. Е. Карелов

АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ, АДЪЮВАНТЫ А. Е. Карелов КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ им. В. Л. ВАНЕВСКОГО СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. И. И. МЕЧНИКОВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2 ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ Достижение понимания возможностей лечения хронической боли на современном этапе развития медицины

3 ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ Получить представление о существующих направлениях лечения хронической боли Показать современные подходы к лечению хронической боли

4 Опиоиды – агонисты опиоидных рецепторов Опиаты – агонисты опиоидных рецепторов естественного происхождения Рецепторы: — — -ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ

5 ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы Обезболивание (супраспинальное) Гиперальгезия Депрессия дыхания Седация Тошнота Угнетение кашлевого рефлекса Мышечная слабость Отеки/Прибавка массы тела Гипотензия Ингибирование гипофизарной секреции

6 ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы Физическая зависимость Эйфория Психоз/Галлюцинации Бессонница Стимулирование секреции дофамина и ацетилхолина Зуд Спазм сфинктеров Задержка мочи Сухость кожи

7 ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы Обезболивание (спинальное) Дисфория/Депрессия Нарушение моторики ЖКТ и запор Снижение аппетита Стимуляция диуреза Ортостатическая гипотензия Миоз

8 ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ Активация -рецепторов Высвобождение тормозных нейромедиаторов Формирование нисходящих ингибирующих потоков Высвобождение тормозных нейромедиаторов

9 Полные агонисты опиоидных рецепторов Частичные (парциальные) агонисты опиоидных рецепторов Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов Антагонисты опиоидных рецепторов ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ

10 Морфин Тримеперидин (промедол) Фентанилы Кодеин Омнопон Леворфанол Метадон Мепередин ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ

11 Основной класс анальгетических препаратов, используемых в клинике Самые эффективные при ноцицептивной боли Часто встречаются побочные эффекты ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ

12 Побочные эффекты Обладают высоким наркогенным потенциалом Угнетают дыхательный центр Потенцируют тошноту и рвоту Вызывают спазм гладкой мускулатуры Вызывают обстипацию Парасимпатотоники В высоких дозах вызывают судороги ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ

13 Выделен в 1803 году из опийного мака (3 -23%) Терапевтический индекс (ЛД 50 /ЕД 50 ) — 71 Липофобен Анальгетический эффект развивается при 30 нг мл-1 в плазме В печени метаболизируется в морфин-6 -глюкуронид, который в 10 раз мощнее морфина МОРФИН

14 Ингибирует базальную активность симпатического отдела Вызывает бронхоконстрикцию Обладает антидиуретическим эффектом Снижает температуру тела Период полувыведения 100 мин: продукты метаболизма выводится в основном почками Высшая суточная доза для взрослых – 50 мг ; для инкурабельных онкологических пациентов – 1 г. МОРФИН

15 При длительном использовании привыкание появляется в отношении: эйфории обезболивания седации респираторной депрессии тошноты кардио-сосудистых эффектов Привыкание не касается: миоза обстипации МОРФИН

16 Анальгетическая сила в 10 раз меньше, чем у морфина Фармакокинетика близка к таковой морфина (метаболизируется до морфина, затем до морфина-6 глюкоронида) Удобен при пероральном приеме КОДЕИН

17 Клиническое применение с 1917 г. Пероральный прием: 10 мг оксикодона эквивалентно 20 мг морфина сульфата Продолжительность действия – 3 -6 ч. ОКСИКОДОН

18 Анальгетический потенциал в 80 -100 (400) раз выше, чем у морфина Продолжительность анальгезии не превышает 30 мин (!) Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся почками Вызывает ригидность мышц грудной клетки Дозировка: индукция анестезии: 2 -8 (100) мкг кг-1 , поддержание: 0, 02 -0, 09 мкг кг-1 мин-1 ФЕНТАНИЛ

19 В 5 -6 раз менее активен, чем морфин У детей до 2 лет не использовать(!) Фармакокинетика аналогична морфину Продолжительность действия – 3 -4 -6 ч Высшая разовая доза: перорально – 50 мг , внутримышечно – 40 мг Высшая суточная доза: перорально – 200 мг , внутримышечно – 160 мг ТРИМЕПЕРИДИН

20 Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин) Буторфанол (морадол, стадол) Налбуфин (нубаин) Пиритрамид (дипидолор) Налорфин АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ

21 Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик) ЧАСТИЧНЫЙ ОПИОИДНЫЙ АГОНИСТ

22 Налоксон Налтрексон ОПИОИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ

23 Соотношение доз для полной блокады: — – 1 : 3 -6 : 10 Длительность действия не превышает 20 -30 мин. Разовая доза: 0, 4 мг ; суточная – 50 мг НАЛОКСОН

24 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Препараты. Введение. Эквианальгетическая доза. Длит-ть. Т 1/2 В/М 10 мг 4 -6 ч2 -3, 5 ч. МОРФИН П/О 60 мг 4 -7 ч В/М 75 мг 4 -5 ч3 -4 ч. МЕПЕРИДИН П/О 300 мг 4 -6 ч В/М 60 мг 4 -6 ч2 -3 ч. ПЕНТАЗОЦИН П/О 180 мг 4 -7 ч НАЛБУФИНВ/М 10 мг 4 -6 ч5 ч БУТОРФАНОЛВ/М 2 мг 4 -6 ч2, 5 -3, 5 ч В/М 0, 4 мг 6 -8 ч3 -5 ч. БУПРЕНОРФИН С/Л 0, 8 мг 6 -12 ч

25 Фендивия (фентанил), Дюрогезик (фентанил) – 12, 5 мкг/ч – 25 мкг/ч – 50 мкг/ч – 75 мкг/ч – 100 мкг/ч Транстек (бупренорфин) ТРАНСДЕРСАЛЬНЫЕ ФОРМЫ

26 МСТ Континус (морфин) – 10 мг – 30 мг – 60 мг – 100 мг Интервал времени между приемами – 12 ч Фармакокинетические и фармакодинамические параметры – см. слайд «Морфин» ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ФОРМЫ

27 Таргин (оксикодон + налоксон) – 5 + 2, 5 мг – 10 + 5 мг – 20 + 10 мг – 40 + 20 мг Оксикодон обеспечивает обезболивание Налоксон снижает выраженность обстипации Максимальная суточная доза – 80/40 мг в 2 приема. ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ФОРМЫ

28 КО-АНАЛЬГЕТИКИ И АДЪЮВАНТЫ Антиконвульсанты Антидепрессанты Блокаторы NMDA -рецепторов Глюкокортикоиды Центральные релаксанты

29 Простагландины Фосфолипаза А 2 Циклооксигеназа Арахидоновая кислота. Фосфолипиды СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

30 ЦОГ-1 : обеспечивает физиологический уровень простагландинов в тканях ЦОГ-2 : участвует в развитии процесса воспаления. ИЗОФОРМЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ

31 Управляют микроциркуляторным звеном системы кровообращения, в частности, в: Малом круге кровообращения Слизистой желудка Приносящих артериолах клубочков Угнетают секрецию соляной кислоты Способствуют восстановлению десквамированного эпителия Усиливают образование слизи и бикарбонатов Управляют скоростью клубочковой фильтрации Участвуют в синтезе и высвобождении ренина Регулируют процессы реабсорбции воды и выведения ионов натрия и калия Нарушают терморегуляцию ФУНКЦИИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

32 32 Играют ведущую роль в процессе развития воспалительной реакции, опосредуя: отек вазодилатацию периферическую сенситизацию ФУНКЦИИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

33 33 Неселективные ингибиторы циклооксигеназы (и. ЦОГ) или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) Селективные ингибиторы циклооксигеназы (си. ЦОГ-2) Ингибитор циклооксигеназы 3 типа ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ

34 34 Побочные эффекты Ульцерогенное действие на слизистой ЖКТ, ведущее к кровопотере и перфорации, зависящее от дозы и длительности приема (через 3 месяца) Острая почечная недостаточность (нарушение кровоснабжения клубочков, азвитие острого интерстициального нефрита) Пробронхоконстрикторное действие Снижают эффективность антигипертензивной терапии НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ

35 35 Кеторолак Диклофенак Ибупрофен Кетопрофен Ацетилсалициловая кислота Метамизол НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ

36 36 Анальгетический и противовоспалительный эффект Побочные эффекты – сердечно-сосудистая система СЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ 2 ТИПА

37 37 Мелоксикам Целекоксиб Рофекоксиб Эторикоксиб Эдотолак Нимесулид Набуметон Анальгетический и противовоспалительный эффект Побочные эффекты – сердечно-сосудистая система СЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ 2 ТИПА

38 38 Перфалган, калпол, альдолор, эффералган Солпадеин плюс Доза – до 4000 мг/сут в 4 приема (10 -15 мг/кг ) С 3 мес – 24 -120 мг Гепатотоксичность – фульминантная печеночная недостаточность (антидот – N -ацетилцистеин) Риск развития бронхиальной астмы Центральный анальгетик: ингибирование циклооксигеназы 3 типа и стимуляция серотонинергического компонента антиноцицептивной системы Pickering G. , 2006 ПАРАЦЕТАМОЛ-АЦЕТОАМИНОФЕН

39 -3 -2 -1 0 1 2 3 ketorolac Warner R. , 2004 flurbiprofenibuprofen tolmetin naproxen aspirin indomethacin ketoprofenfenoprofenetoricoxib rofecoxib valdecoxib celecoxib nimesulide diclofenacetodolac meloxicam ЦОГ-2 селективность > 50 ЦОГ-2 селективность 5 -50 ЦОГ -2 селективность < 5 Распределение препаратов по степени селективности в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (log 10 IC 50 COX-2/COX-1)Увеличение ЦОГ -2 селективности Увеличение ЦОГ -1 селективностиlumiracoxib Повышение гастроинтестинальной токсичности Повышение кардиоваскулярной токсичности

40 40 Габапентин – до 3600 мг/сут в 3 приема Прегабалин – до 600 мг/сут в 2 приема Карбамазепин – до 1200 мг/сут в 3 приема Фенитоин Ламотриджин Топиромат Вальпроевая кислота Препараты лития АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

41 41 Трициклические антидепрессанты – амитриптилин Четырехциклические антидепрессанты – миансерин Ингибиторы моноаминооксидазы Ингибиторы обратного захвата серотонина – сертралин, эсциталопрам, кломипрамин Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – дулоксетин, венлафаксин Атипичные антидепрессанты – тразодон АНТИДЕПРЕССАНТЫ

42 42 Противовоспалительные препараты Анальгетики центрального действия Висцеральные анальгетики Прочие препараты ДРУГИЕ АДЪЮВАНТЫ

43 43 Глюкокортикоиды Неклассифицируемые НПВС Интестинальные салицилаты Блокаторы гистаминовых рецепторов ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

44 44 Для системного применения: Дексаметазон Преднизолон Метилпреднизолон Гидрокортизон Фармакологическая эффективность – 5 : 4 : 1 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

45 45 Для местного применения Метилпреднизолон (депо-медрол – 40 мг) Триамцинолон (кеналог – 40 мг) Бетаметазон (дипроспан – 2+5 мг) ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

46 46 Бензидамин Диметилсульфаксид НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ НПВС

47 47 Сульфасалазин Месалазин ИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ САЛИЦИЛАТЫ

48 48 Первое поколение – Дифенгидрамин (димедрол) – Прометазин (пипольфен) – Клемастин (тавегил) – Хлоропирамин (супрастин) Второе поколение – Цетиризин (зиртек) – Фексофенадин (телфаст) ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

49 Нефопам Флюпертин ЦЕНТРАЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

50 50 Соматостатин – октреотид Механизм действия: ингибирование секреции гормона роста, серотонина и других биологически активных веществ ЖКТ (субстанции Р, гистамина, ВИП) Доза: 100 мкг 3 р/сут подкожно ВИСЦЕРАЛЬНЫЙ АНАЛЬГЕТИК

51 Антагонисты NMDA -рецепторов Блокаторы натриевых каналов Центральные агонисты альфа-2 -адренорецепторов Центральные релаксанты Агонисты периферических серотониновых рецепторов Противоостеопоретические препараты Бифосфонаты ПРОТИЕ ПРЕПАРАТЫ

52 Кетамин Закись азота Ксенон Мемантин (5 до 20 мг/сут утром) АНТАГОНИСТЫ NMDA -РЕЦЕПТОРОВ

53 53 Лидокаин ( 2 мг /кг/час) Мексилетин (300 мг 3 р/сут до 1200 мг/сут) БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

54 54 Механизм действия: снижают базальный мышечный тонус и могут усиливать супрасегментарный контроль проведения ноцицептивного сигнала Бензодиазепины – диазепам – мидазолам – клоназепам – лоразепам – алпрозолам Баклофен – 5 мг 3 р/сут до 75 мг/сут Толперизон (мидокалм) – 150 мг 3 р/сут до 450 мг/сут (с 1 года 5 мг/кг/сут) Тизанидин (сирдалуд) – 2 -4 мг до 32 мг/сут не более 2 нед ЦЕНТРАЛЬНЫЕ РЕЛАКСАНТЫ

55 55 Алкалоиды спорыньи Триптаны АГОНИСТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

56 56 Механизм действия: активация серотониновых рецепторов Эрготамин – 1 -2 мг (повтор через 1 час) Дигидроэрготамин (дитамин) – 2 мг (повтор через 1 час) Дигидергот – 0, 5 мг – 1 впрыск (повтор через 15 мин до 2 мг) Кафергот (+ кафеин) Каффетамин (+ кафеин) АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ

57 57 Механизм действия: активация серотониновых рецепторов Суматриптан (амигренин, имигран, сумамигрен) – 100 мг (повтор через час) Золмитриптан (зомиг) – 2, 5 мг (повтор через 2 часа) Наратриптан (нарамиг) – 2, 5 мг (повтор через 4 часа) ТРИПТАНЫ

58 58 Кальцитонин (алостин) – до 32 МЕ/кг/сут. ПРОТИВООСТЕОПОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

59 59 Механизм действия: противодействуют остекластическим процессам Клодроновая к-та (бонифос) – 800 мг 2 р/сут Ризедроновая к-та (актонель) – 5 мг 1 р/сут 2 мес Алендроновая к-та (алендронат) – 5 -10 -40 мг/сут до 6 мес Памидроновая к-та (аредиа) – 90 мг 1 р/3 -4 нед Ибандроновая к-та (бандронат) – 6 мг в течение 30 -60 мин через 3 -4 нед Золедроновая к-та (зомета, акласта) – 5 мг в течение 30 -60 мин через 1 раз в год БИСФОСФОНАТЫ

АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ, АДЪЮВАНТЫ А. Е. Карелов КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ им. В. Л. ВАНЕВСКОГО СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. И. И. МЕЧНИКОВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГСПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!