11 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

11 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “N. Testemiţanu” Catedra Farmacologie şi Farmacologie clinică Farmacologia clinică a preparatelor antireumatice. Prep aratele utilizate în osteoporoză Lec. Gheorghe Guşuilă Chişinău

22 Medica ţţ ia antiinflamatoare include mai multe grupe de preparate cu mecanisme şi durată de acţiune diferite care într-un fel sau altul influenţează procesul inflamator sau manifestările acestuia. Se subdivizează în 3 clase: I. Preparatele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). II. Preparatele antiinflamatoare steroidiene. III. Preparatele antireumatice specifice.

33 PREPARATELE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS ) (Clasificarea după selectivitate) A. NESELECTIVE (acţionează asupra ciclooxigenazei 1 şi 2 ) 1. 1. SALICILAŢII ( derivaţii acidului salicilic): -acidul acetilsalicilic; -salicilamida; -salicilatul de metil ; ; -diflunisal ; ; 2. 2. DERIVA ŢII DE PIRAZOLONĂ : : -fenazona ; -oxifenbutazona; — aminofenazona ; -kebuzona; — propifenazona ; -clofezona; — fenilbutazona ; -azapropazona.

443. 3. DERIVAŢII ACIZILOR INDOLACETICI: -indometacina ; -ketorolac; -sulindac ; -tolmetina. -etodolac ; ; 4. 4. DERIVAŢII ACIZILOR ARILACETICI: -diclofenac; — lonazolac ; ; -alclofenac; -nabumetona. -aceclofenac; 5. 5. DERIVAŢII ACIZILOR ARILPROPIONICI: -ibuprofen; -dexketoprofen; -flurbiprofen; -carprofen; -ketoprofen; -naproxen; -fenoprofen; -acid tiaprofenic.

556. 6. DERIVAŢII ACIDULUI FENAMIC (FENAMAŢII): -acid flufenamic; -acid tolfenamic; -acid mefenamic; -acid niflumic. -acid meclofenamic; 7. 7. OXICAMII: -piroxicam; -lornoxicam. -tenoxicam; 8. 8. DERIVA ŢII PARAAMINOFENOLULUI : : -paracetamol; -fenacetin ă. ă. B. SELECTIVE (( acac ţionează selectiv asupra ciclooxigenazei 2) 1. 1. COXIBII : : -celecoxib; -lumiracoxib. -etoricoxib; 2. 2. ALTE: -nimesulid; -meloxicam. 3. 3. CU ACŢIUNE SELECTIVĂ ASUPRA CICLOOXIGENAZEI 1: -acid acetilsalicilic în doze mici.

66 O importanţă mai mare pentru utilizarea clinică a preparatelor antiinflamatoare are clasificarea în funcţie de selectivitatea faţă de ciclooxigenază, deoarece structura chimică a preparatului nu permite a prognoza eficacitatea clinică şi toxicitatea. Actualmente, AINS se utilizează pe larg în diferite domenii ale medicinii, în deosebi în reumatologie. Aceste preparate posedă efect antiinflamator, analgezic, antipiretic, antiagregant.

77 MECANISMUL DE ACŢIUNE: Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă ciclooxigenază (COX), responsabilă de metabolizarea acidului arahidonic şi sinteza prostaglandinelor, prostaciclinei, şi tromboxanului. Există două izoenzime a ciclooxigenazei- COX- 1 şi COX-2. COX-1 persistă permanent în majoritatea ţesuturilor fiind necesară pentru menţinerea homeostaziei tisulare. COX-2 nu se depistează în ţesuturile normale, dar nivelul ei creşte considerabil în focarele de l ee zare tisulară ca răspuns la eliminarea mediatorilor proinflamatori şi a citochinelor.

88 Blocarea COX-2 -este un mecanism important al acţiunii antiinflamatoare şi analgezice, iar blocarea COX-1 este cauza apariţiei efectelor adverse. Pe lângă blocarea COX-2 , efectul antiinflamator al AINS este condiţionat şi de alte mecanisme : : inhibarea funcţiei neutrofilelor ( cauzată inclusiv şi de blocarea fosfodiesterazei); dereglarea interacţiunii leucocitelor cu endoteliul vascular; inhibarea activării factorului de transcripţie NF-k. B (reglator a sintezei mediatorilor proinflamatori); blocarea sintezei metaloproteinazelor; efectele centrale antinociceptive; influenţarea asupra proceselor de apoptoză etc.

99 INDICAŢIILE AINS: — Afecţiunile reumatice: reumatism, artrita reumatoidă, artrita gutoasă, artrita psoriatică, spondilita anchilozantă, sindromul Reiter. — Maladiile nereumatice a aparatului locomotor: osteoartroza, periartritele, tendinitele, bursitele, afectările traumatice a articulaţiilor şi ţesuturilor moi, inclusiv cele sportive. — Afecţiunile neurologice: neuralgia, radiculita, sindromul lumbago, simdromul işiatic. — Sindromul algic: durerile postoperatorii, durerile de dinţi, cefaleia, colica renală, hepatică. — Dismenoreia (pe lângă cuparea sindromului dureros cauzat de creşterea tonusului uterin în urma hiperproducţiei prostoglandinei F 2 alfa, se diminuează şi hemoragia. — Stările febrile (febra >38 grade C ). — Profilaxia trombozelor arteriale.

1010 PRINCIPIILE DE UTILIZARE ŞI ŞI EFICACITATEA AINS. Modul de administrare a AINS: per os, parenteral, sub formă de supozitoare rectale. Administrarea formelor injectabile este recomandabilă în tratamentul durerilor acute (nu mai mult de 3 -5 zile). Administrarea formelor injectabile nu diminuează riscul apariţiei efectelor adverse sistemice, dar adaugă riscul complicaţiilor locale. Preparatele moderne pentru utilizare internă au biodisponibilitate înaltă şi manifestă aceiaşi intensitate a efectului analgezic.

1111În tratamentul osteoartrozei articulaţiilor genuchilor şi mâinilor, de asemenea în tratamentul afecţiunilor inflamatorii a ţesuturilor moi AINS pot fi utilizate local, topic sub formă de unguente. Eficacitatea utilizării topice este confirmată prin investigaţii clinice şi ca regulă se face suplimentar la administrarea sistemică pentru a creşte efectul analgezic şi a micşora doza sistemică când preparatul se suportă rău şi persistă riscul reacţiilor adverse.

1212 Eficacitatea utilizării sistemice a AINS în afecţiunile reumatice este confirmată prin studii clinice rondomizate. Ele contribuie, la administrare îndelungată, la diminuarea esenţială a durerii şi ameliorarea stării la 60 -70% pacienţi cu artrită reumatoidă, însă chiar fiind utilizate în doze mari nu diminuează progresarea maladiei. AINS sunt preparate de prima linie în cuparea durerilor şi inflamaţiei în spondiloartrita anchilozantă. Unele studii confirmă că la utilizarea pe parcursul a mai multor ani a AINS ele sunt capabile să diminuă progresarea modificărilor în coloana vertebrală. AINS sunt preparate de elecţie în afectarea reumatică a ţesuturilor moi (periartrite, tendinite, bursite etc. ).

1313În artrita acută gutoasă utilizarea AINS e cea mai eficientă metodă de tratament. În osteoartroză, administrarea AINS în cadrul tratamentului complex repede contribuie la ameliorare simptomatică şi această ameliorare se menţine pînă la apariţia acţiunii condroprotectoarelor. La utilizarea unor preparate din grupul AINS se încetineşte procesul destructiv în ţesutul cartilaginos.

1414 Conform rezultatelor studiilor clinice rondomizate, toate preparatele antiinflamatoare nesteroidiene, fiind utilizate în doze echivalente, posedă acţiune curativă similară. AINS selective nu sunt mai inferioare după efectul analgezic comparativ cu cele neselective. Totodată experienţa utilizării clinice a AINS ne confirmă faptul că sunt diferenţe individuale la unii pacienţi în eficacitatea anumitor preparate antiinflamatoare, cauzate de particularităţile individuale ale pacienţilor în farmacocinetica preparatelor – biodisponibilitatea, viteza metabolizării, capacitatea de a se acumula în zona de inflamaţie în concentraţii mai mari ca cele plasmatice etc.

1515 Majoritatea studiilor clinice ce confirmă efectul bun al AINS prevăd utilizarea îndelungată a acestor preparate în doze medii şi mari. Nu se confirmă un efect analgezic şi antiinflamator mai marcat la utilizarea dozelor “supraterapeutice” ale AINS, de aceea nu este raţională utilizarea dozelor mai mari ca cele recomandate, deoarece creşterea dozei este însoţită de creşterea incidenţei reacţiilor adverse.

1616 CONTRAINDICAŢII : Ulcer gastroduodenal evolutiv (şi antecedente de leziuni gastrointestinale), insuficienţa hepatică, insuficienţa renală, cardiopatiile decompensate, hipertensiunea arterială severă, hemopatiile şi diatezele hemoragice, sarcina, hipersensibilitatea la preparat.

1919 EFECTELE ADVERSE ALE AINS : Tulburările gastro-intestinale: -dereglări dispeptice subiective (greţuri, vomă, diaree, constipaţii, pirozitate, dureri epigastrice), afectarea mucoasei gastrointestinale- eroziuni, ulcere, hemoragii (gastropatia AINS), afectarea ficatului, afectarea intestinului; Tulburările renale: -dereglarea filtrării glomerulare, creşterea nivelului TA, necroză papilară, nefrită interstiţială; Tulburările cardio-vasculare: -riscul trombozelor, decompensarea activităţii cardiace. Tulburările neurologice: -cefalee, meningită aseptică; Tulburările hematologice: -agranulocitoză; Hipersensibilitate, reacţii alergice: — urticarie, astm bronşic, pneumonită; Altele: -ototoxicitate, stomatită, sialodenită, cardită, vasculită, pancreatită, retenţie urinara acută, sterilitate feminină.

2020 PREPARATELE ANTIREUMATICE SPECIFICE Compuşii de aur: AUROTIOMALAT DE SODIU, AUROTIOSULFAT DE SODIU, AUROTIOGLUCOZA, AUROTIOPROL, AURANOFIN. Se indică suplimentar la AINS, dacă acestea nu inhibă esenţial inflamaţia articulaţiilor. FARMACODINAMIA: Inhibă capacitatea funcţională a fagocitelor mononucleare implicate în iniţierea inflamaţiei cronice a sinovialei mediată imunologic, împiedică activarea T-limfocitelor şi dezvoltarea reacţiei autoimune. Eficacitatea compuşilor aurului în artrita reumatoidă este comparabilă cu eficacitatea metotrexatului. Avantajul constă în lipsa imunosupresiei şi diminuarea riscului infecţiilor intercurente. Eficacitatea terapeutică este evidentă la 70% pacienţi cu artrită reumatoidă şi se instalează după o perioadă de latenţă de 10 -20 săptămîni.

2121 FARMACOCINETICĂ: Aurotiomalatul de sodiu conţine 50% de aur. Se injectează i/m, C max. plasmatică se instalează peste 4 -6 ore după injectare. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90%. Se acumulează în ţesutul reticuloendotelial (sistemul mononuclear fagocitar), ficat, splină, măduva hematopoietică şi articulaţiile afectate. Se elimină foarte lent, preponderent pe cale renală (după un tratament de durată eliminarea se face timp de un an). Auranofinul conţine 29% aur. Biodisponibilitatea după administrarea orală constituie 15 -35%, C max. plasmatică se instalează peste 1, 5 -2, 5 ore , se fixează în proporţie mare de proteinele plasmatice, se elimină lent din organism.

2222 INDICAŢII: Artrita reumatoidă, suplimentar la AINS dacă acestea nu inhibă semnificativ inflamaţia în articulaţii; Artrita reumatoidă juvenilă; Dermatite buloase, pemfigus. CONTRAINDICAŢII: Dereglări marcate a funcţiei ficatului, dereglări hematologice, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcina, perioada de alăptare.

2323 REACŢII ADVERSE: Sunt frecvente ( circa la 30% pacienţi). Erupţii cutanate cu prurit, tulburări gastrointestinale, stomatită, diaree, modificări hepatice, dereglări hematopoietice (agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică), pneumonită. În caz de complicaţii grave se administrează dimercaprol (preparat ce leagă aurul) în doza de 2, 5 mg/kg i/m de 4 -6 ori/zi în primele 2 zile, apoi 2 ori/zi timp de 5 -7 zile. PRINCIPII DE DOZARE: Aurotiomalatul de sodiu se administrează iniţial în doza de 10 -20 mg i/m profund o dată în săptămînă, cu creşterea dozei pînă la 50 mg în săptămînă pînă la remisia procesului sau doza totală de 1 g. Apoi intervalul dintre injecţii se creşte progresiv la 2, apoi 4 săptămîni. Auranofinul se administrează oral , doza uzuală – 6 mg/zi în 1 -2 prize, la mese.

2424 SULFASALAZINĂ Preparat combinat ce cuprinde în moleculă SULFAPIRIDINĂ şi ACID 5 — AMINOSALICILIC. FARMACODINAMIA Se consideră, că spre deosebire de afecţiunile inflamatoare ale intestinului, în care activitate antiinflamatoare manifestă acidul 5 -aminosalicilic, în afecţiunile reumatice acţiunea antiinflamatoare a preparatului se datorează în primul rînd sulfapiridinei.

2525 Mecanismul molecular principal ce determină efectele antiinflamatoare ale sulfasalazinei: inhibarea factorului de transcripţie NF-k. B, ce joacă un rol foarte important în reglarea sintezei citochinelor care participă în dezvoltarea răspunsului imun şi a inflamaţiei. Efectul antiiflamator apare numai la acţiunea moleculei intacte de sulfasalazină şi nu a componenţilor ei particulari. Sulfasalazina inhibă sinteza TNF-alfa (factorul de necroză tumorală alfa). Eficacitatea sulfasalazinei în artrita reumatoidă este comparabilă cu cea a compuşilor de aur şi a penicilaminei.

2626 FARMACOCINETICĂ: Sulfasalazina se absoarbe parţial în intestinul subţire (pînă la 10%). Cea mai mare parte ajunge în intestinul gros, unde sub influenţa bacteriilor intestinale se dezintegrează în componenţii săi — acidul 5 — aminosalicilic şi sulfapiridina. C max. plasmatică se instalează peste 3 -5 ore după administrare. Se leagă intens de proteinele plasmatice. Participă în ciclul enterohepatic, se elimină cu bila şi urina. T ½ -6 -17 ore. 30 % de acid 5 — aminosalicilic eliberat din sulfasalazină se elimină sub formă acetilată cu urina, 50% — cu masele fecale. Sulfapiridina se metabolizează intens în ficat, se elimină cu urina.

2727 INDICAŢII: Artrita reumatoidă; Spondiloartrita anchilozantă; Colita ulceroasă nespecifică; Maladia Kron. CONTRAINDICAŢII: Hipersensibilitate la sulfamide ( reacţii alergice grave la sulfamide în antecedente).

2828 PRINCIPII DE DOZARE: În artrita reumatoidă se administrează în doza de 2 – 3 g/zi (40 mg/kg) în timpul mesei. Doza se creşte treptat: în prima săptămînă se administrează 500 mg/zi, în a II — 1000 mg/zi, în a III – 1500 mg/zi, în a IV – 2000 mg/zi. Durata tratamentului — 2 -6 luni. Se monitorizează hemograma, AST, ALT, ureea, creatinina. REACŢII ADVERSE: Dereglări dispeptice, greţuri , vomă, anorexie, meteorism, diaree, dureri în abdomen, creşterea nivelului AST, ALT, erupţii, ulceraţii pe mucoasa bucală, prurit cutanat, leucopenie, hipogamaglobulinemie.

2929 DERIVAŢII TIOLICI : PENICILAMINA. . PENICILAMINA- reprezintă un aminoacid ce conţine grupări carboxilice, amino- şi sulfhidrice, fiind un analog al cisteinei. Se obţine sub formă de dextra- izomer prin hidroliza penicilinei.

3030 FARMACODINAMIA: Grupările active sulfhidrice a D-penicilaminei contribuie la formarea chelaţilor cu metalele grele ( inclusiv- cupru, zinc, mercur, aur). Prin acest mechanism D-penicilamina diminuează concentraţia cuprului în degenerescenţa hepatolenticulară (Wilson). Interacţiunea D-penicilaminei cu grupele aldehidice a colagenului duce la dereglarea legării încrucişate a moleculelor de colagen şi creşte cantitatea de colagen hidrosolubil. Schimbul grupărilor sulfhidrice (SH-) din molecula D- penicilaminei şi legăturilor disulfidice (SS-) din diverse macromolecule dereglează formarea factorului reumatoid Ig. M , subunităţile căruia sunt legate prin legături –SS-.

3131 Efectele antiinflamatoare ale D-penicilaminei sunt determinate de: inhibarea selectivă a activităţii CD 4 T- limfocitelor (T-helperi), inhibarea sintezei de către CD 4 T-limfocite a gama-interferonilor şi interleukinei 2; inhibarea sintezei factorului rheumatoid şi disocierea complexelor immune ce includ factorul reumatoid; acţiunea antiproliferativă asupra fibroblaştilor.

3232 INDICAŢII: Artrita reumatoidă activă cu diverse manifestări sistemice – vasculită, sindromul Felti, amiloidoză, afectarea reumatoidă a pulmonilor. Unele forme de artrită juvenilă în calitate de preparat de rezervă. Sclerodermia difuză. PRINCIPII DE DOZARE: Iniţial, D- penicilamina se administrează în doza de 125 -250 mg cu 1 -2 ore pînă la dejun sau în caz de administrare fracţionată- a doua priză cu 2 -3 ore înainte de cină. Peste 8 săptămîni doza se creşte cu 125 -250 mg/zi. (8 săptămîni sunt suficiiente pentru determinarea eficacităţii clinice a penicilaminei. ) Doza se creşte la nevoie pînă la 900 mg/zi. La administrarea penicilaminei se recomandă administrarea concomitentă a vitamiei B 6 (piridoxinei) în doza de 50 -100 mg/zi deoarece au fost descrise cazuri de neuropatie periferică care a fost contracarată prin administrarea piridoxinei.

3333 REACŢII ADVERSE: Frecvente, uşoare, care nu necesită suspendarea administrării: diminuarea sensibilităţii gustative, dermatită, stomatite, greţuri, anorexie. Frecvente, grave, care necesită suspendarea administrării: trombocitopenie, leucopenie, proteinurie/sindrom nefrotic. Grave, rare: anemie aplastică, sindroame autoimune ( miastenie, pemfigus, lupus eritematos diseminat, polimiozită, sindromul Şegren). Reacţiile adverse sunt principalul factor care limitează utilizarea D- penicilaminei în reumatologie. Unele reacţii adverse au caracter dozodependent şi dispar la micşorarea dozei sau suspendarea provizorie a administrării. Alte efecte adverse sunt de natură idiosincrazică şi nu depind de doză. Majoritatea efectelor adverse apar în primele 18 luni de tratament.

3434 DERIVAŢII 4 – AMINOCHINOLINICI: CLOROCHINA, HIDROXICLOROCHINA au structură asemănatoare, eficacitate identică, dar toxicitatea clorochinei este de 2 -3 ori mai mare.

3535 FARMACODINAMIA: Derivaţii 4 – aminochinolinici posedă acţiune antiinflamatoare, imunomodulatoare, antioxidantă, antiproliferativă, antimicrobiană, antiagregantă, hipolipemiantă, hipoglicemică. Mecanismul de acţiune nu este elucidat pînă la capăt. Clorochina, hidroxiclorochina alterează funcţia fagocitară a fagocitelor mononucleare, inhibă eliberarea interleukinei – 1 de către monocite. (interleukina – 1 posedă un spectru larg de activităţi de stimulare a procesului inflamator şi imun).

3636 INDICAŢII: Artrita reumatoidă cu activitate joasă în stadiile timpurii ale maladiei, în absenţa factorilor de risc de apariţie a complicaţiilor. Lupus eritematos diseminat cu activitate minimală sau moderată (micţorează frecvenţa acutizărilor, necesitatea de glucocorticoizi). Lupus eritematos discoidal. Derivaţii aminochinolinici cedează după eficacitate în comparaţie cu alte antiinflamatoare cu acţiune specifică, nu încetinesc destrucţia progresantă în articulaţii.

3737 CONTRAINDICAŢII: Retinopatii, psoriazis, porfirie, sarcina. PRINCIPII DE DOZARE: Clorochina se utilizează în doze de pînă la 200 mg/zi (4 mg/kg) şi hidroxiclorochina – 400 mg/zi (6, 5 mg/kg). În afecţiuni hepatice şi renale dozele se micşorează.

3838 REACŢII ADVERSE: Frecvente, uşoare: dureri în abdomen, greţuri, vomă, inapetenţă , cefalee, iritabilitate, dereglări vizuale, dereglări vestibulare. Rare, grave: leucopenie, anemie aplastică, convulsii, polineuropatie, neuromiopatie, retinopatie, cardiomiopatie. Uşoare, rare: dermatită, dereglări a pigmentării pielii, părului, unghiilor, acutizarea psoriazisului. Depozitarea preparatelor în retină nu duce la dereglări periculoase şi dispare repede la suspendarea administrării sau micşorarea dozei. Afectarea toxică a retinei frecvent poate duce la înrăutăţirea progresivă a vederii ce se înlătură rar.

3939 IMUNOSUPRESIVELE CITOTOXICE: METOTREXAT, CICLOFOSFAMIDA, CLORAMBUCIL, AZATIOPRINA, CICLOSPORINA. METROTREXATUL face parte din grupul antimetaboliţilor. După structură este asemănător cu acidul folic. Acidul folic, în organism este dezintegrat de dihidrofolat – reductază cu formarea acizilor dihidrofolic şi tetrahidrofolic care participă în sinteza purinelor şi timidilatului necesari pentru sinteza ADN. Unul din principalele efecte farmacologice ale metotrexatului este inactivarea dihidrofolatreductazei. În celulă are loc poliglutaminatea metotrexatului cu formarea de metaboliţi activi ce favorizează formarea unui exces de adenozină prin dezintegrarea trifosfatadenozinei. Adenozina inhibă agregarea plachetelor, modulează reacţiile inflamatoare şi imune.

4040 Unele efecte farmacologice ale metotrexatului sunt determinate de influenţa lui asupra sintezei poliaminelor, necesare pentru proliferarea celulelor şi sinteza proteinelor ce participă în reacţiile imune celulare. La baza acţiunii antiinflamatoare şi imunomodulatoare a metotrexatului sunt următoarele mecanisme: inducerea apoptozei celulelor cu proliferare intensă, în special a T- limfocitelor, fibroblaştilor şi sinovicitelor; inhibarea sintezei citochinelor proinflamatoare IL-1 şi TNF alfa; stimularea sintezei citochinelor antiinflamatoare IL-4 şi IL-10.

4141 INDICAŢII: Artrita reumatoidă. Artrita psoriatică. Artrita reumatoidă juvenilă. Lupus eritematos diseminat. Boala Still. Polimiozita/dermatomiozita. Boala Tacayasu. În artrita reumatoidă activă seropozitivă, metotrexatul este preparatul de elecţie, “standardul de aur”. Comparativ cu alte antireumatice are cea mai bună corelaţie eficacitate/toxicitate şi este preparatul de bază în tratamentul combinat cu alte antireumatice, iar în stadiile timpurii ale artritei reumatoide grave (pînă la 3 ani după debut) – monoterapia cu metotrexat are aceiaşi eficacitate ca tratamentul cu inhibitorii TNF –alfa.

4242 PRINCIPII DE DOZARE: Metotrexatul se administrează o dată în săptămînă (oral sau parenteral). Se adm. în 2 prize: dimineaţa şi seara. Doza iniţială – 7, 5 mg/săptămînă. La senili şi pacienţii cu funcţia renală dereglată – 5 mg/săptămînă. Eficacitatea şi toxicitatea se apreciază peste 4 săptămîni. Dacă preparatul se suportă bine, doza se creşte cu 2, 5 -5 mg/săptămînă. Eficacitatea clinică a metotrexatului este dependentă de doză şi variază între 7, 5 şi 25 mg/ săptămînă. În cazurile de lipsă a efectului la adm. orală sau apariţia reacţiilor adverse din partea TGI metotrexatul poate fi administrat parenteral (i/m sau s/c). În tratamentul artritei reumatoide cu metotrexat este necesar de administrat concomitant acid folic (5 -10 mg/săptămînă, după adm. metotrexatului).

4343 CONTRAINDICAŢII: Absolute: Relative: — afecţiuni hepatice; — diabet zaharat; -infecţii grave; -obezitate; -sarcină; -insuficienţă renală moderată; -afectarea gravă a pulmonilor; -citopenie; -insuficienţă renală gravă; -ulcer gastric şi duodenal; -pancitopenie; -terapia cu anticoagulante; -maladii maligne; — infecţia HIV; -alcoolism. – adm. altor preparate hepatotoxice.

4444 Monitorizarea securităţii tratamentului: R-grafia cutiei toracice (de repetat la apariţia tusei, dispneei), nivelul AST, ALT, fosfatazei alkaline, bilirubinei, hemograma, plachetele, ureea, creatinina.

4545 REACŢII ADVERSE (sunt divizate condiţionat în 3 grupe): 1. 1. Efecte cauzate de deficitul folaţilor – stomatită, anemie, trombocitopenie. Se corectează prin administrarea acidului folic. 2. 2. Reacţii idiosincrazice sau alergice – pneumonită ş. a. Se cupează la întreruperea administrării. 3. 3. Reacţii cauzate de acumularea metaboliţilor poliglutaminaţi- afectarea ficatului cu creşterea AST, ALT ş. a. Multe efecte adverse apar din cauza administrării incorecte a metotrexatului.

4646 Pentru diminuarea efectelor adverse la administrarea metotrexatului se recomandă: utilizarea metotrexatului în asociere cu AINS de scurtă durată; a se evita adm. acidului acetilsalicilic şi după posibilităţi -a diclofenacului; în ziua adm. metotrexatului de înlocuit AINS cu doze mici de glucocorticoizi; de micşorat doza AINS pînă şi după administrarea metotrexatului; a se trece ( la necesitate) la alt AINS; a se trece la adm. parenterală a metotrexatului; a se administra concomitent preparate antivomitive; a se exclude utilizarea alcoolului (creşte toxicitatea metotrexatului) şi a produselor ce conţin cafeină (diminuează eficacitatea metotrexatului).

4747 LEFLUNOMIDLEFLUNOMID este un antireumatic special elaborat pentru tratamentul artritei reumatoide. Reprezintă un derivat sintetic al izoxazolului cu greutate moleculară mică. FARMACODINAMIA: Posedă acţiune marcată antiinflamatoare, antidestructivă şi imunomodulatoare datorită cărora este utilizat în tratamentul patogenetic al artritei reumatoide, artritei psoriatice şi altor maladii reumatice.

4848 MECANISMUL DE ACŢIUNE: Inhibă sinteza nucleotidelor pirimidinice în faza tardivă G 1 a ciclului celular. Sinteza nucleotitelor pirimidinice este mai marcată în T-limfocitele activate ce au un rol important în patogeneza artritei reumatoide. Activitate farmacologică posedă metabolitul leflunomidului- terileflunomidul care inhibă enzima dihidroorotatdehidrogenaza ce reglează sinteza pirimidinelor. Preparatul inhibă factorii de transcripţie (de exemplu – NF-k. B) care reglează sinteza mediatorilor proinflamatori, inhibă metaloproteinazele ce provoacă destrucţia articulară. Poate fi utilizat în asociere cu metotrexat la pacienţii rezistenţi la monoterapia cu leflunomid.

4949 FARMACOCINETICA: Leflunomidul în organism repede se transformă în metabolitul său activ – terileflunomid, care se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, are un timp lung de înjumătăţire- 15 -18 zile. Participă intens în recircuitul enterohepatic. Se elimină preponderent cu urina şi masele fecale.

5050 INDICAŢII: Artrita reumatoida. Artropatiile psoriatice. Granulematoza Veghener. Lupus eritematos diseminat.

5151 PRINCIPII DE UTILIZARE ŞI DOZARE: Leflunomidul este eficient atît în tratamentul artritei reumatoide incipiente cît şi în stadiile tardive ale bolii. După eficacitate nu cedează sulfasalazinei şi metotrexatului. Încetineşte destrucţia articulară. Este eficient în asociere cu sulfasalazina şi metotrexatul în caz de ineficienţă a monoterapiei. Este eficient în asociere cu infliximab la pacienţii ce au contraindicaţii la metotrexat sau este ineficientă asocierea metotrexat +infliximab.

5252 Leflunomidul se utilizează în doza de 100 mg/zi în decurs de 3 zile (doza de încărcare), apoi cîte 20 mg/zi sau 10 mg/zi. În caz de instalare lentă a efectului se pot administra doze mici de glucocorticoizi.

5353 PREPARATELE BIOLOGICE: INFLIXIMAB, RITUXIMAB. INFLIXIMAB este un preparat biologic ce conţine în proporţie de 30% anticorpi monoclonali către TNF- alfa (obţinuţi de la şoricei) şi 60 % fragmente a moleculei Ig. G 1 k umane. Infliximabul posedă afinitate către TNF-alfa şi in vitro inhibă eficient unele forme ale lui.

5454 Cel mai important mecanism de acţiune al infliximabului în artrita reumatoidă – inhibarea sintezei mediatorilor proinflamatori. În tratamentul cu infliximab, în serul sanguin se micşorează concentraţia IL-6 şi IL-1. Aceşti indici corelează cu micşorarea mediatorilor : IL-8, proteina-1 monocitară hemoatractantă, oxidul de azot, colagenaza, stromalizina care au un rol foarte important în procesul inflamator şi destructiv din artrita reumatoidă. Încă un mecanism în acţiunea infliximabului constă în deactivarea endoteliului vascular cu diminuarea acumulării leucocitelor în ţesutul sinovial.

5555 INDICAŢII: Artrita reumatoidă – în caz de ineficienţă a metotrexatului în formele timpurii sau tardive ale maladiei, în asociere cu metotrexat la pacienţii cu evoluţie gravă, rapid progresantă a maladiei. Spondilita anchilozantă. Artrita psoriatică. Artrita juvenilă idiopatică. Maldaia Still la maturi.

5656 REACŢII ADVERSE : Utilizarea infliximabului este relativ inofensivă şi se suportă bine. Cele mai frecvente efecte adverse sunt: tt ulburări a sistemului de imunitate (apariţia autoanticorpilor faţă de ADN şi cardiolipin); infecţii , mai frecvent de origine virală –gripă, herpes ş. a. ; infecţii ale organelor sistemului respirator (bronşite, pneumonii); dereglări din partea TGI- greţuri, diaree, dureri în abdomen; dereglări hepatice; erupţii cutanate, prurit, dermatită fungică;

5757 PRINCIPII DE UTILIZARE ŞI DOZARE: Infliximab se administrează i/v în perfuzie în doza de 3 -10 mg/kg. Durata infuziei – 2 ore. Peste 2 şi 6 săptămîni după prima administrare se indică infuzii suplimentare care se repetă la fiecare 8 săptămîni. Pacienţii se află sub supraveghere timp de 2 ore după administrarea infliximabului pentru a depista efectele adverse posttransfuzionale posibile.

5858 Reacţiile posttransfuzionale sunt de 2 tipuri: a)a) acute – urticarie, prurit, edem Quinqe, bradi-, tahicardie, hipotensiune arterială, febră, şoc anafilactic – pot apărea în timpul infuziei sau peste 2 ore după ea; b)b) întîrziate sistemice – artralgii, redoare matinală în articulaţii.

Preparatele utilizate în tratamentul i ș profilaxia osteoporozei A. Clasificarea după apartenen a de grupă: ț I. Preparatele hormonale: 1. hormonii sexuali: estrogenii, estroprogestativele, androgenii. 2. modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici: genera ia I – clomifen, tamoxifen; ț genera ia II – raloxifen. ț 3. calcitoninele: — calcitonina porcină (calcitrin) — calcitonina de somon (miacalcic) — calcitonina de anghilă (elcatonina) — calcitonina umană (sibacalcina)

II. Preparatele vitaminei D 33 : calcitriol, alfacalcidiol, calcifediol. III. Preparatele de origine animalieră: oseina — hidroxiapatita. IV. Preparatele sintetice: 1. bifosfona ii: genera ia I – etidronat; ț ț genera ia II – alendronat, risedronat, țgenera ia II – alendronat, risedronat, ț pamidronat. 2. fluorurile: fluorură de sodiu, vitafluor, monofluorfosfat disodic. 3. preparatele calciului: calciu gluconat, calciu glicerofosfat, calciu hidroxid, calciu citrat, calciu carbonat. 4. anabolizantele steroidiene: nandrolonă fenilpropionat, nandrolonă decanoat.

B. Clasificarea după direc ia de ac iune: ț ț I. Preparatele ce inhibă resorb ia esutului osos: ț ț — estrogenii, estroprogestativele; — modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici; — calcitoninele; — bifosfona ii. ț II. Preparatele ce contribuie la mineralizarea esutului osos: ț — fluorurile; — anabolizantele steroidiene. III. Preparatele ce inhibă resorb ia i contribuie la formarea ț șIII. Preparatele ce inhibă resorb ia i contribuie la formarea ț ș i mineralizarea esutului osos: ș ț — oseina – hidroxiapatita; — preparatele calciului; — preparatele vitaminei D 3. 3.