1 Занятие 3 Молекулярно-физиологические механизмы действия средств и

1 Занятие 3 Молекулярно-физиологические механизмы действия средств и биологически активных веществ, влияющих на функции органов дыхания.

2 Механизмы регуляции тонуса гладкомышечных клеток бронхиального дерева. Влияние β-адреномиметиков, М-холиноблокаторов, ингибиторов ФДЭ. Кашлевой рефлекс, дуга рефлекса. Физиологические механизмы, являющиеся мишенью средств, действующих на процесс дыхания. Влияние стимуляторов дыхательного центра, противокашлевых средств периферического и центрального действия. Лейкоцит как точка приложения противовоспалительных средств. Влияние лейкотриенов, гистаминергической системы, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулина Е. Сурфактант. Физиологическая роль. Препараты сурфактанта. Физиология бронхиальных желез. Механизмы образования секрета. Влияние муколитиков, отхаркивающих средств.

3 Основная литература: Гайтон Артур, Холл Джон Э., Медицинская физиология. Москва, «Логосфера».-2008. Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. - М., «Мир», 1996. - т.2: 641с. Физиология человека/ Под ред. Б.И. Ткаченко. Третье издание, исправленное и переработанное. Из-во группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009.-496с. Дополнительная литература: Рациональная фармакотерапия в пульмонологии. М., «Литерра», 2005. – 800 с. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Книга вторая. М., «Практика», 2006. – 333 с. Катцунг Б. Базисная и клиническая фармакология. Том 1. М., «Бином», 2007. – 648 с.

4 Механизмы регуляции тонуса гладкомышечных клеток бронхиального дерева. Влияние β-адреномиметиков, М-холиноблокаторов, ингибиторов ФДЭ.

5 Сократительный аппарат гладкомышечные клетки дыхательных путей (ГМК ДП) представлен миозиновым гексамером, включающим пару асимметричных тяжелых цепей и две лёгкие цепи), составляющие активную «голову» и «хвост». Головная группа содержит места прикрепления актина и два домена миозиновой АТФазы.

6 На актин-миозиновые отношения влияет: 1) Са-кальмодулин-зависимая киназа лёгких цепей миозина; 2) Са-кальмодулин-независимая фосфорилизация; 3) Rho-киназа, которая фосфорилирует миозин-связывающую субъединицу фосфатазы лёгкой цепи миозина, таким образом регулируя длительность сокращения.

7 Симпатические и парасимпатические механизмы в регуляции бронхиального тонуса Стимуляция парасимпатических волокон воспалительными медиаторами (брадикинин) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует мускариновые рецепторы гладкомышечиых клеток, подслизистых желез и бокаловидных клеток воздухоносных путей, вызывая бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи.

8 Ацетилхолин и другие М-холиномиметики являются сильными стимуляторами секреции экзокринных желез, в том числе продуцирующих бронхиальную слизь. Аналогичное действие оказывает и стимуляция блуждающего нерва. Эти эффекты в значительной степени или полностью блокируются антихолинергическими препаратами.

9 Доказано участие парасимпатической нервной системы в формировании нейрогенного воспаления дыхательных путей. Бронхоспастическая реакция, связанная с воздействием этого отдела ВНС усиливается при наличии вирусной инфекции респираторного тракта, поражений эпителиального слоя бронхов токсическими газами, веществами клеточного происхождения при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха.

10 Отек слизистой оболочки дыхательных путей, гиперплазия подслизистых желез и бокаловидных клеток, гиперпродукция слизи, объединенные термином "воспалительное ремоделирование стенки бронха", контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при этом заболевании закономерно повышен. А поскольку холинергическая иннервация является доминирующим нейрогенным механизмом бронхоконстрикции, то, очевидно, что применение антихолинергических препаратов следует рассматривать, как приоритетное направление бронхолитической терапии ХОБЛ.

11 Холинолитики (атропин) являются антагонистами влияния АХ на М1-М5 холинорецепторы, приводя к расслаблению бронхов.

12 Бронходилататоры, которые увеличивают количество цАМФ и активируют ПК А, приводят к уменьшению уровня Са, а значит к торможению тонуса гладких мышц бронхов.

13 На гладкомышечных клетках бронхов находятся: альфа-адренорецепторы , бета1-адренорецепторы бета2-адренорецепторы . Преобладают бета-адренорецепторы, причем, бета 2-адренорецепторов в 3 раза больше, чем бета1-адренорецепторов.

14 Неселектитвные и селективные адреностимуляторы Неселективные бета-адреностимуляторы(адреналин) противопоказаны при артериальной гипертонии , тиреотоксикозе и ИБС . В этих случаях назначаются селективные бета2-адреностимуляторы в виде ингаляций, используемых для купирования приступа бронхиальной астмы, особенно у пожилых людей.

15

16 Кальций играет важную роль в сокращении гладких мыши бронхов 1.АТФ-зависимый кальциевый насос , выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток бронхов. 2.Повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к сокращению, а уменьшение - к расслаблению гладкомышечных клеток. 3.Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает дегрануляцию тучных клеток . 4.Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.

17 Выброс тучными клетками медиаторов, влияющих на тонус бронхов и сосудов, играет ведущую роль в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы . Связывание антигенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток , вызывает выброс медиаторов гранул и стимуляцию метаболизма фосфолипидов мембраны . К медиаторам гранул относятся гистамин ,анафилактический фактор хемотаксиса нейтрофилов и анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов .

18 Из фосфолипидов мембраны образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов . Метаболизм арахидоновой кислоты приводит к накоплению лейкотриенов и простагландинов Гистамин вызывает мгновенный и кратковременный бронхоспазм , тогда как лейкотриены - отсроченный и более длительный .

19 Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы , а факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов - к медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа .

20 Медиаторы поздней фазы вызывают хемотаксис , активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый факторами хемотаксиса и бронхоспазм, вызываемый фактором активации тромбоцитов , возникает через 2-8 ч после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.

21

22 ТБ - тромбоксан, ЛТ -лейкотриен, ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота, ПГ -простагландин

23 Метаболиты арахидоновой кислоты и их действие Простагландины D2, E2, F2альфа, тромбоксан А2, лейкотриены С4,D4,E4: Сокращение гладких мышц, бронхоспазм Простагландины D2, и Е2, лейкотриены С4, D4, E4: - Расширение сосудов и повышение их проницаемости Простагландины F2альфа и I2, тромбоксан А2: - Сужение сосудов легких Лейкотриены С4, D4, E4: - Повышение секреции слизи Лейкотриен Е4: - Повышение реактивности бронхов Тромбоксан А2, лейкотриен В4: - Хемотаксис и адгезия лейкоцитов Простагландины D2, E2, I2, лейкотриен В4: - Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов Тромбоксан А2: - Повышение агрегации и активация тромбоцитов

24 Среди других медиаторов, которые участвуют в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы , можно отметить гепарин , тромбоксаны , серотонин , свободные радикалы кислорода , кинины , нейропептиды , протеазы и цитокины

25

26 Кашлевой рефлекс, дуга рефлекса. Физиологические механизмы, являющиеся мишенью средств, действующих на процесс дыхания. Влияние стимуляторов дыхательного центра, противокашлевых средств периферического и центрального действия.

27 Кашель представляет собой сложную рефлекторную реакцию дыхательных путей, основной функцией которой является восстановление их нормальной проходимости.

28 Возникновение кашля может быть обусловлено: раздражением кашлевых рецепторов носа, ушей, задней стенки глотки, трахеи, бронхов, плевры, диафрагмы, перикарда, пищевода. рецепторы, подразделяющиеся на ирритантные, быстро реагирующие на механические, термические, химические раздражители. С-рецепторы, преимущественно стимулирующиеся медиаторами воспаления (простагландинами, кининами, субстанцией Р и др.).

29 Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели с последующим ее открытием и выталкиванием с большой скоростью воздуха, что проявляется кашлем. Кроме того, кашель может быть вызван или подавлен произвольно, поскольку формирование кашлевого рефлекса находится под контролем коры головного мозга.

30 Наиболее эффективно кашель подавляется на двух уровнях — рецепторном уровне кашлевого центра. В связи с этим противокашлевые ЛС подразделяются на 2 группы: центрального и периферического действия.

31 Для лечения кашля используются три больших группы средств: А) Подавляющие кашель; Б) Улучшающие выделение секрета; В) Уменьшающие количество секрета.

32 Действие различных противокашлевых средств периферического действия (по Chung, 2003): Опиаты и опиато-подобные вещества – посредством μ-рецепторов. Местные анестетики (лидокаин, мексилетин) – ингибируют Na-потенциал-зависимые ионные каналы в афферентных нервах. Используются редко – последнее прибежище при кашле. Антагонисты тахикининов (субстанции Р, нейрокининов А и В). Тахикинины обнаруживаются в окончаниях первичных афферентных нейронов, иннервирующих лёгкие.

33 Недокромил – тормозит нейрональную активность, вызывая длительную хлорид-зависимую деполяризацию нерва и снижает частоту генерации ПД. Агонисты рецепторов ГАМКб. Кроме ЦНС ГАМК присутствует также и в лёгких. Подавление кашля, опосредованное активацией ГАМКб-рецепторов, не вовлекает ни опиат-зависимый механизм, ни активацию ГАМКа-рецепторов.

34 Лейкоцит как точка приложения противовоспалительных средств. Влияние лейкотриенов, гистаминергической системы, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулина Е. (См метаболизм арахидоновой кислоты)

35

36 Физиология бронхиальных желез. Механизмы образования секрета. Влияние муколитиков, отхаркивающих средств.

37 Слизь ДП – вискоэластический гель, включающий около 200 различных белков (антимикробные субстанции, цитокины, антиоксиданты). Секретируется постоянно внутриэпителиальными бокаловидными клетками и слизистыми клетками подслизистых желёз. Главные компоненты слизи – муцины, гликопротеины, формирующие каркас слизистого барьера.

38

39