1. Распад гема. 2. Синтез гемоглобина. 3. Регуляция

1. Распад гема. 2. Синтез гемоглобина. 3. Регуляция синтеза гемоглобина.

ГЕМОГЛОБИН + гаптоглобин комплекс ( Met. Hb) 2 -3 О 2 надфн 2 надф + Н О 2 Р-450 ЭПР гемоксигеназа (кл. РЭС) ГАПТОГЛОБИН ВЕРДОГЛОБИН 4 NN NN Fe CH О CH CH 1 2 3 M B MM ПП с о н. ГЛОБИН Вит С Fe Fe +3 ФН у N — метенил-ФН у5, 10 СО ГЛОБИН+2 Разрыв первого метинового мостика. NN NFe CH CH 1 2 3 M B MП 4 NM ПГЛОБИН ГАПТО- ГЛОБИН -глобулин

БИЛИВЕРДИН надфн 2 надф + БИЛИВЕРДИН- РЕДУКТАЗА (кл. Купфера) БИЛИРУБИН ( «непрямой» ) 2 удфгк 2 удф ГЛЮКУРОНИД- ТРАНСФЕРАЗА (гепатоцит) БИЛИРУБИН 80% ( «прямой» ) диглюкуронид билирубина 1 M B 2 M B 3 M П 4 П M онснс нснно N N н N N 2 н (Красно-коричневый пигмент) (зеленый пигмент) 1 M B 2 M B 3 M П 4 П M онснснснно N N н N N желчь кишечник (билирубин) 2 глюкуроновая к-та н 1 M B 2 M B 3 M 4 M онснснснно N N н N N 2 нснсн с о о с о глюкуроновая кислота -оос н О нн он нон он н (желто-коричневый пигмент)

ПРЕВРАЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ БИЛИРУБИН 4 Н + восстановление МЕЗОБИЛИРУБИН 1 M 2 M С Н 2 3 M П П 4 M онснснснно N N н N N 2 н. С Н 3 С Н 2 С Н 3 4 Н + МЕЗОБИЛИНОГЕН (уробилиноген) 1 M 2 M СН 2 3 M П П 4 M онснснснно N Н N н N N Н 2 н. СН 3 СН 2 СН 3 (бесцветный) 2 2(В – СН=СН 2 ) 1 M B 2 M B 3 M П 4 П M онснснснно N N н N N 2 н (Красно-коричневый пигмент)

(бесцветный) 1 M Э 2 M Э 3 M П П 4 M онсн снсн но N Н N н N N Н 2 н 2 2 н н н н+ о 2 — н 2 воздух свет КРОВЬ геморроидальные вены ПОЧКИ Стеркобилиноген мочи+4 Н СТЕРКОБИЛИНОГЕН (толстый кишечник) мезобилинген 1 M Э 2 M Э 3 M П П 4 M онсн снсн но N Н N н N N Н 2 н 2 2 СТЕРКОБИЛИН (фекалии) Стеркобилин

МЕЗОБИЛИНОГЕН (уробилиноген) -2 Н ПЕЧЕНЬ обезвреживание V. portae МЕЗОБИЛИН (уробилин) 1 M 2 M СН 2 3 M П П 4 M онснс нснно N Н N н N N НСН 3 СН 2 СН 3 2 2 (оранжево-желтый) V. portae моно- и дипирролы. Экскреция с желчью КИШЕЧНИК кал. Частично всасывается в кровь Моно- , дипирролы мочипочки

ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ Комплекс билирубин-альбумин гаптоглобин Н b Met. Hbкомплекс Met. Hb- гаптоглобин вердоглобин биливердинуробилиноген уробилин билирубин моно- , ди- глюкуронид дипирролы билирубин мезобилиноген мезобилин стеркобилиноген ЖЕЛЧЬуробилиноген уробилин моча фекалии Стеркобилин (200 -300 МГ / СУТ) «уробилиновые тела» мочикровь 95% 5%

Билирубин в крови (норма) : — общий 8, 5 – 20, 5 мкмоль\л. — «прямой» 2, 1 – 5, 1 мкмоль\л. ( ~ 25%) — «непрямой» 6, 4 – 15. 4 мкмоль\л. ( ~ 75%) Гипербилирубинемия свыше 35 мкмоль\л. или > 2 мг\дл. сопровождается желтухой. В норме ~ 250 – 300 мг\сутки билирубина почти полностью выводится в виде стеркобилиногена ( до 300 мг. ) с калом и мочой (до 4 мг\сутки). ~ 5 – 20 мг\сутки билирубина выделяется в неизменном виде с калом.

ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ обусловлены: 1. Усиление гемолиза эритроцитов (гемолитическая желтуха. ) 2. Нарушением функции гепатоцитов (паренхиматозные желтухи. ) 3. Задержка оттока желчи (механическая желтуха. ) 4. Аномалии билирубинового обмена. — врожденная гипербилирубинемия (шунтирование синтеза гема на обмен билирубина). — болезнь Жильбера – Мейеленграхта (нарушен транспорт билирубина из крови в гепатоцит по градиенту концентрации) — синдром Дубинина – Джонсона (нарушен транспорт билирубина из гепатоцита в желчь, вседствие этого повышение «прямого» билирубина) в крови. — синдром Криглера – Найяра (дефект УДФ – глюкоуронил- трансферазы).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЖЕЛТУХИ 1. Гемолитическая — увеличен «непрямой» билирубин — увеличен общий билирубин — «прямой» билирубин в норме — много стеркобилина в кале (кал темного цвета) 2. Механическая — кал обесцвечен (не образуется стеркобилин) — моча светлая (мало стеркобилина) — увеличен «прямой» билирубин в крови и в моче. 3. Печоночная (паренхиматозная) — много мезобилиногена в моче — повышен билирубин в крови ( повышено содержание моноглюкоуронидазы). — «прямой» билирубин появляется в моче.

Смешанный тип желтухи при инфекционном гепатите А 1 ). Гипербилирубинемия (за счет увеличения количества «прямого» билирубина) 2). Уробилиногенурия (мезобилиноген, но не стеркобилиноген) 3). Уробилинурия 4). Билирубинурия ( «прямой» билирубин диглюкуронид) билирубинурия уробилинурия Механический компонент гепатита

СИНТЕЗ ГЕМА СН-СООН NH_ 22 глицин 2 — АЛК-СИНТАЗА ВИТ В 6 HS- Ко. А ПБГ-СИНТАЗА 2 Н О 2+ СООН (СН) С _ _ О ~ S- Ко. А сукцинил-Ко. А 2 2 б-аминолевулиновая кислота СООН СН СН С = О СН NH _ _ _ _ СООН СН СН С СН NH _ _ _ _ =О+ 2222 2 2 СООН СН 2 С СН 2 НОО _ _ _ NH 2 НС 2 Н N _ _ порфобилиноген моно-, ди-, трипирролы гидроксиметилбилан NHПБГ- ДЕЗАМИНАЗА

моно-, ди-, трипирролы гидроксиметилбилан уропорфириноген Iуропорфирин I свет6 НN Н 3 ПБК- ДЕЗАМИНАЗА копропорфириноген I 4 СО 2 (Е 5 ) копропорфирин IУПГ III-C ИНТАЗА ( изомераза ) ( Е 4 ) NH 4+ уропорфириноген III R 2 R 1 СН 2 R 2 R 2 R 1 R 1 NH NH NHNHуксусная кислота пропионовая кислотауропорфирин III 6 Нсвет копропорфириноген III 4 Н 4 СО 2 УПГ-ДЕКАРБОК- СИЛАЗА ( Е 5 ) 6 Н свет 6 Н копропорфирин III

копропорфириноген III СН 2 R 2 R 2 R 2 СН 3 NH NH NHNH_ СН 3 КПГ-ОКСИДАЗА ДЕКАРБОК- СИЛАЗА (Е 6 ) 4 Н 2 СО 2 окислительное декарбоксилирование КПГ III ( тяжелые Ме ингибируют Е 6 ) протопорфириноген IX 6 НО 2 ППГ-ОКСИДАЗА ( Е 7 ) на свету или In vitro протопорфирин IX СН 2 C Н=СН 2 NH NH NHNH _ СН 3 СН 3 C Н=СН 2 НООС- Н 2 С- Н C НООС _

протопорфирин IX Fe 2+ ФЕРРОХЕЛАТАЗА (ГЕМСИНТАЗА) ( Е 8 ) прогем IX гемоглобин миоглобин каталаза цитохромыбелок 1 2 3 4 5 6 СНСН СН СНC Н=СН 2 NH NH NHNH_ СН 3 СН 3 НООС- Н 2 С- Н CНООС- C Н СН 2 =

ФЕРРО- ХЕЛАТАЗАFe 2+ СНСН СН СНC Н=СН 2 NH NH NHNH_ СН 3 СН 3 НООС- Н 2 С- Н CНООС- C Н СН 2 = ГЕМСНСН СН СНC Н=СН 2 NH NH NHNH _ СН 3 СН 3 НООС- Н 2 С- Н CНООС- C Н СН 2 = протопорфирин IX (1, 3, 5, 8 -тетраметил-2, 4 — дивинил-6, 7 -дипропионово- кислый порфин)

ОБРАЗОВАНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЕ УРО- И КОПРОПОРФИРИНОГЕНА порфо- билиноген Уро. ПГен I Копро. ПГ I Уропорфирин I Копропорфирин I Уро. ПГен III Копро. ПГ III Уропофирин III Копропорфирин IIIЕ 5 Е 3 Е 4 свет. Е 5 Протопорфириноген IX Протопорфирин IX ГЕМ Е 6 Е 7 Е

ПОРФИРИНЫ В норме в плазме крови обнаруживается только КОПРОПОРФИРИН (до 1 мг / л), остальные порфирины- отсутствуют или «следы» . Связаны с альбумином, гемолексином. Выводятся из организма: 1. С МОЧОЙ: предшественники порфиринов и порфирины с 4 -мя и более –СООН –группами, ди- и трипирролы; содержание уропофирина в моче колеблется от 0 до 40 мкг / сут, копропорфирина – 20 -80 мкг / сут, б-АЛК – до 2, 5 мг / сут, ПБК – до 1, 5 мг / сут. 2. С ЖЕЛЧЬЮ: порфирины с 2 -мя и 4 -мя –СООН – группами, протопорфирин.

Увеличение содержания порфиринов в организме (эритробласты, эритроциты, печень, кровь, моча, кал) Порфиринурии: (в основном увеличение копропорфирина III в моче) 1) первичные – при врожденной или приобретенной порфирии 2) вторичные – чаще как следствие различных анемий 3) токические – действие хим. веществ при алкоголизме ( Pb , Р, F , Tl , тяж. Металлы) Фотодерматозы Нарушения обмена порфиринов

2 типа порфирий: (Шмидт, 1954 г. ) 1). Эритропоэтическая порфиринопатия ( врожденная = уропорфирия = болезнь Гюнтера); 2). Группа печеночных порфирий: — острая перемежающаяся порфирия — протокопропорфирия = смешанная — уропорфирия = поздняя кожная порфирия — наследственная копропорфирия

Первичные порфиринопатии (энзимопатии): 1. б-АЛК-синтаза не встречается 2. порфобилиноген- ПБГ-синтаза – АЛК синтаза дефицитная порфирия 3. ПБК-дезаминаза острая перемежающаяся (УПГ- I -синтаза) порфирия (печеночная, шведская, АЛК, ПБК пирролопоририя ) 4. УПГ- III- синтаза врожденная уро- и ( УПГ- изомераза), эритропоэтическая косинтаза порфирия (болезнь Гюнтера, уропорфирия) фермент наследственная порфирия накопление порфиринов копропорфирины

5. УПГ-декарбоксилаза урокопропорфирия уро- и (поздняя кожная порфирия, гептакарбоксил порфирины 6. Копропорфириноген- врожденная копропорфирия АЛК, ПБК, оксидаза (КПГеназа) (наследственная) копропорфирины редко 7. Протопорфириноген- протокопропорфирия АЛК, ПБК, оксидаза (смешанная порфирия, протопорфирин variegata p. , южно-африканская, печеночная порфирия) 8. Феррохелатаза врожденная эритропоэтическая протопорфирин (гемсинтаза) протопорфирия (АЛК и ПБК в норме) гепатоэритропоэтическая порфирия) фермент наследственная порфирия накопление порфиринов

Печеночные порфирии Гли + б-АЛК ПБК Уро Копро Прото Гем сукцинил-Ко. А экскреция с мочой с калом области дефицита ферментов при: 1. острой перемежающейся порфирии Е 3 = УПГ-1 -синтаза и косинтаза б-АЛК, ПБГ аутосомно-доминантный тип наледования; ПБГмочи Уропорфирин темно-красный цвет мочи барбитураты, эстрогены, др. лекарственные вещества индуцируют АЛК-синтазу состояние обостряется АЛ-синтаза Е 3 Е 6 Е 71 2 3 свет

2. врожденной копропорфирии Е 6 = декарбоксилаза и оксидаза копропорфириногена копропорфирина в кале, норма протопорфирина, б-АЛ, ПБГ, копропорфирина в моче, норма порфиринов в эритроцитах Аутосомно-доминантный тип наследования Барбитураты, транквилизаторы – индуцируют фермент 3. porphyria variegata ( смешанной) южно-африканский тип Е 7 = протопорфирин оксидаза порфиринов в кале (больше прото-, чем копро-), б-АЛК и ПБК в моче (больше копро-, чем уро-), норма порфиринов в эритроцитах.

НЕКОТОРЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПОРФИРИНОВ 6 5 СНСН СН СНNH N NHN 1 23 4 1 2 4 3 7 8 ПОРФИРИН А-ацетил Н-водород М-метил В-винил Э-этил П-пропил производные позиция радикала замещения 1 2 3 4 5 6 7 8 III- изомеры: IX- изомеры: уро- А П П А гептакарбоксил — А П П М гексакарбоксил- М П А П П М пентакарбоксил- М П А П П М копро- М П М П П М изокопро- М В М П П М прото- М В М П П М дейтеро- М Н М П П М мезо — М Э М П П М I- изомеры: копро- М П М Пуро- А П

гли + сукцинил-Ко. А б-АЛК ПБГ УПГ III КПГ IIIГЕМ прото- порфирин IX КПГ III синтез гема ГЕМ Hb __ глобин синтез гемоглобина ГЕМИН Мет-т. РНК Ф +40 S- суб. комплекс инициация и-РНК синтез глобина Ингибитор инициации Недостаток Fe. АЛК-синтаза. Вит. Е, стероиды

ТИРОКСИН АКТГ ГЮКОКОРТИКОЙДЫ КОБАЛЬТ АНДРОГЕНЫ АНЕМИЯ ПОЧКИ гипероксиягипоксия + масса эритроцитов — p. O 2 крови Почечный эритроцитарный фактор ( PEF) + a- глобулин плазмы Активный эритропоэтин (ESF)Коммитированные эритропоэтинчувствительные клетки КМ ПСК КК-ПМ ЭЧК ЭБ Про. Н БН ПН ОН Рт Эр

Регуляция клеточного цикла эритроидных клеток КМ ( П. Вольпе) Материнская клетка Дочерние клетки РНК эритропоэтин. G 1 -кейлон. Митох. ДНК РНК S G 1 G 2 MG 2 — кейлон Витамин В 12 ТГФК белки Обмен аминокислот. Ядерная ДНК метилирование -СН 3 Витамин В 12 ТГФК белки

МАССА ГЕМОГЛОБИНА М Hb =145+1, 86 Н+3, 53 М = [ г ] Н-длина тела (см) М-масса тела (кг) ОЦК= =4 , 72 л. М Н b 708 г [Hb] 150 г / л [Hb] крови Мужчины 130 -160 г / л Женщины 120 -140 г / л анемия. Мужчины Женщины < < 120120 << 110 г // лл