1 МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА ЛЕКЦИЯ 5 Тема : ГЕННАЯ

1 МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА ЛЕКЦИЯ 5 Тема : ГЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ

Генная патология 1. Менделирующий характер наследования. 2. Широкий размах времени манифеста и хроническое проградиентное течение после рождения. 3. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. Особенности генных болезней:

Генная патология 4. Возможность этиологической терапии (методы генной инженерии) и профилактики развития заболевания. 5. Возможна скрининговая и пренатальная диагностика. Особенности генных болезней:

Генная патология Типы наследования: 1. Аутосомно-доминантный 2. Аутосомно-рецессивный 3. Х-сцепленный доминантный 4. Х-сцепленный рецессивный 5. У-сцепленный

Генная патология Диагностика типа наследования: 1. Клинический анализ 2. Генеалогический анализ 3. Клинико-генетическое обследо-вание больного и его семьи

Генная патология Особенности аутосомно-доминантного типа наследования Генетическая характе-ристика болезней этого типа наиболее полно представлена заболева-ниями, которые не наносят особого ущерба здоровью индивида и не влияют на его репродук-тивную функцию. Ахондроплазия

Генная патология Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: 1. Патологический состояния встречаются в каждом поколении и проявляются у гетерозиготных носителей. Соотношение больных и здоровых сибсов ~ 1 : 1.

Генная патология Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: 2. Полная пенетрантность гена проявляется не всегда. Чаще она менее 100%. В родословной встречаются индивидуумы без выраженной клиники, но являющиеся гетерозиготами, о чем свидетель-ствует появление болезни у их детей. Например: пенетрантность по ретинобластоме ~ 90%. Двухсторонняя ретинобластом а

Генная патология Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: 3. Характерна различная выраженность клинических проявлений, не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. 4. Клинические проявления некоторых доминантных болезней может развиваться спустя несколько лет после рождения.

Генная патология Распространенность хореи Гентингтона Возраст

Генная патология Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: 5. У редко встречающихся гомозигот по доминантному типу клинические проявления протекают более тяжело.

Генная патология Для аутосомно-рецессивного типа наследования характерно: 1. Гетерозиготы при этом типе наследования фенотипически не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. 2. Для клинического проявления патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. 3. Аутосомно-рецессивн ый тип наследования проявляется в нескольких типах браков:

Генная патология Аутосомно-рецессивный тип наследования 3. 1 Оба супруга здоровы, но гетерозиготны по рецессивному гену. Сегрегация у потомства — 1 : 2 :

Генная патология Аутосомно-рецессивный тип наследования 3. 2 Один супруг болен (гомозигота по рецессивному гену), другой здоров, но является гетерозиготным носителем. Сегрегация у потомства — 1 :

Генная патология Аутосомно-рецессивный тип наследования 3. 3 Один супруг болен (гомозигота по рецессивному гену), другой здоров и не является гетерозиготным носителем. Все потомство здорово, но гетерозиготно по мутантному гену.

Генная патология Аутосомно-рецессивный тип наследования 3. 4 Оба супруга гомозиготны по рецессивному гену и больны. Браки редкие, теоретически все потомство должно быть больным.

Генная патология Дигетерозиготные состояния Появление здорового потомства у родителей, имеющих одинаковое аутосомно-рецессивно е заболева-ние, но вызванное различными мутациями в разных локусах одного гена. Дигетерозиготное состояние по альбинизму

Генная патология Х-сцепленный рецессивный тип наследования Гемофилия

Генная патология Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно: 1. В браке больного мужчины и здоровой женщины все сыновья и их дети здоровы, все дочери гетерозиготны и больны. Витамин Д-резистентный рахит

Генная патология Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно: 2. В браке гетерозиготной больной женщины и здорового мужчины сегрегация не отличима от аутосомно-доминантного типа наследования (сегрегационная частота у детей 1 : 1).

Генная патология Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно: 3. Х-сцепленн ые доминантн ые заболевания более тяжело протекают у мужчин, вследствие отсутствия у них компенсирующего влияния биохимического продукта нормального аллеля.

Генная патология 1. Количественное определение патологического метаболита в биологических жидкостях при нормальной диете и при нагрузках. 2. Изучение метаболического кооперирования клеток от здоровых и больных организмов. 3. Сравнение физико-химических свойств мутантного белка с нормальным. 4. Изучение первичной структуры мутантного белка. Для диагностики биохимических нарушений используются:

Генная патология Ее главным источником является множественный аллелизм отдельного гена. В антигенной системе АВ 0 групп крови выделяют следующие аллели: A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , Am , Ao , Ax , Az , Ag , Aend , A hel B 2 , B 3 , Bw , Bx и т. д. Генетическая гетерогенность

Генная патология проявляется в: 1. возрасте манифестации 2. динамике проявления симптомов и синдромов 3. спектре симптомов и синдромо-комлексов 4. степени выраженности симптомов и синдромов 5. течении и исходе заболевания Клинический полиморфизм

Генная патология фенилаланин Метаболические взаимосвязи тирозинфенилаланин 4 -гидроксилаза. Фенилкетонурия меланинтирозиназа Альбинизм гидроксифенил-пир овиоградная кислотатирозин-трансфераз а Тирозиноз Гомогензиновая кислота оксидаза Алкаптонурия

Распространенность генных заболеваний (9 на 1000 новорожденных) Аутосомно-рецессивные (Всего = 2. 00) 1. Муковисцидоз – 0. 5 2. Фенилкетонурия – 0. 1 3. Нейрогенные мышечные атрофии – 0. 1 4. Серповидно-клеточная анемия – 0. 1 5. Гиперплазия надпочечников – 0. 1 6. Врожденная глухота – 0. 2 7. Слепота, рецессивная форма – 0. 2 8. Неспецифическая умственная отсталость – 0. 5 9. Болезнь Тей-Сакса – 0. 04 10. Мукополисахаридоз 1 типа – 0. 02, 2 типа – 0. 02 11. Лейкодистрофия – 0. 02 12. Галактоземия – 0. 02 13. Гомоцистинурия – 0. 01 14. Цистинурия – 0. 06 15. Цистиноз – 0. 01 Аутосомно-доминантные (Всего = 7. 00)

Распространенность некоторых генных заболеваний (на 1000 новорожденных) Особенности: 1. Муковисцидоз на Гавайских островах — 1 : 90 000 у азиатов — 1 : 3 800 у европейцев на Африканском континенте — 1 : 90 000 у коренных жителей в Москве — 1 : 2 500 у коренных жителей 2. b -талассемия — 1. 5% в Туркмении — 3. 0% в Грузии, Армении — 16% в Азербайджане

Генная патология Классификация 1. Энзимопатии 2. Дефекты углеводного обмена 3. Дефекты липидного обмена 4. Дефекты обмена аминокислот 5. Дефекты обмена витаминов 6. Дефекты обмена пуринов и пиримидинов 7. Дефекты синтеза гормонов 8. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов 9. Наследственные дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии) 10. Наследственные дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) 11. Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом

Генная патология 1. Мутации соответствующих генов влияет на структурно-функциональ-ное состояние фермента различны-ми путями. 2. Мутация может затрагивать биосинтез фермента как таковой, приводя к снижению его интенсивности. 3. Часто мутации, касаясь фермента, не влияют на его абсолютное содержание. Энзимопатии

Генная патология 4. У гетерозиготных носителей мутации присутствие нормального аллеля сохраняет 50% активности фермента. 5. Большинство ферментов существуют в виде двух и более изоферментов. Мутации могут затрагивать один из них. Энзимопатии

Генная патология 6. Разные мутации по данному ферменту, происходящие в разных кодонах гена, могут затрагивать его разные физико-химические свойства. 7. Для данной энзимопатии степень снижения активности фермента у разных больных коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Проявление каждой энзимопатии зависит от специфической функции фермента. Энзимопатии

Генная патология 8. Биохимический патогенез энзимопатий определяется значением фермента в данном метаболическом пути: — накоплением субстрата (в крови, моче, клетках) — недостатком содержания продукта — активация минорных путей биосинтеза со сдвигом в активности ферментов. Энзимопатии

Генная патология 1. Аутосомно-рецессивные 2. Патогенез обусловлен недостаточ-ностью фермента, осуществляющего катаболизм или анаболизм аминокислот. 3. Известно 30 аминоацидопатий. 4. Диагностика путем прямого определения активности ферментов в культивируемых клетках. Дефекты обмена аминокислот

Генная патология 5. Общие признаки аминоацидопатий служат ацидоз тканей и аминоацидурия. С этим сдвигом гомеостаза связаны рвота, обезвоживание организма, возбуждение, судорожные припадки или наоборот летаргические состояния. 6. Ряд аминоацидопатий характеризуется специфической симптоматикой. Дефекты обмена аминокислот

Генная патология Группы: 1. Липидозы или сфинголипидозы – возникают вследствие нарушений катаболизма структурных липидов, с изменением их содержания в клетках разных тканей и органов. 2. Гипо-гиперлипопротеидемии – обусловлены изменением содержан-ия липопротеидов в крови с нарушением их транспорта. Дефекты липидного обмена

Генная патология Характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений в головном мозге, костной ткани, паренхиматоз-ных органов (печень, селезенка, почки). Сфинголипиды являются важнейшим структурным компонентом клеточных мембран, миелиновых оболочек. Сфинголипидозы

Генная патология Липиды плазмы представляют большую группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов и холестерина, входящих в состав липопротеидов. В зависимости от плотности они подразделяются на хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП. Дисбаланс обычно приводит к агрегации холестерина на сосудистой стенке с ранним проявлением атеросклероза, ишемической болезни сердца. Гипо-гиперлипопротеидемии

Генная патология 1. Различные методы электрофореза и хроматографии (позволяют выявить нарушения метаболизма). 2. ДНК – методы. 3. Иммунологические методы. Диагностика

Генная патология Просеивающая диагностика Скрининг — предположительное выявление недиагностированной ранее болезни или дефекта с помощью тестов, дающих быстрый ответ.

Генная патология Просеивающая диагностика Скрининг х арактеризуется: 1. С лепым, безотборным подходом к обследованию. 2. М ассовым характером обследования. 3. П рофилактической направленностью. 4. Д вухэтапн ой диагностик ой.

Генная патология Виды скрининга: 1. Сплошной – обследование всех ново-рожденных на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз. 2. Селективный – обследование группы риска, например, новорожденные с диспепсическими расстройствами, связанными с приемом материнского или коровьего молока.

Генная патология Фенилкетонурия – недостаточность ( дефект ) фермента фенилаланин-4 -гидроксилазы поражение ЦНС, умственная отсталость накопление фенилпирувата накопление фенилаланина ( по России — 1: 10000 , по Курской обл. — 1: 5500 )

Генная патология дефект фенилаланин-4 -гидроксилазы альбинизм недостаточный синтез меланина недостаток тирозина недостаточный синтез тиреоидных гормонов, допамина неврологическа я симптоматика. Патогенез фенилкетонурии:

Генная патология Лечение фенилкетонурии 3. Ноотропные средства 2. Белковые гидролизаты (без фенилаланина, но с тирозином) – фенил-фри, тетрафен, лофенолак 1. Малобелковая диета 4. Лекарства с промедиаторным действием 5. Тиреоидные гормоны

Генная патология Галактоземия – наследственная непереносимость галактозы 1: 15. 000 -20. 000 При отсутствии молочных продуктов в пище клиники нет.

Генная патология Патогенез галактоземии 1 типа блок галактозо-1 -фосфатгалактокиназа галактоза

Генная патология Патогенез галактоземии 2 типа блок глюкозо-6 -фосфатгалактозо-1 -фосф ат-уридил-трансф ераза галактозо-1 -фосфат глюкоза

Генная патология Патогенез галактоземии 3 типа блок неактивная форма галактозо-1 -фосфат-уридил-тран сферазы активная форма галактозо-1 -фосфат-уридил-тр ансферазыгалактоз-4 -эпимираза

Генная патология Лечение галактоземии 3. Гепатопротекторы 2. Стимуляторы ЦНС 1. Диета, не содержащая молочных продуктов (смеси на основе сои) – безлактозная диета 4. Антиоксиданты 5. Оперативное лечение катаракты

Генная патология Гомоцистинурия – наследственное нарушение обмена метионина 1: 50. 000 -250. 000 Черепно-лицевые и костно-мышечные дизморфии

Генная патология Гомоцистинурия Астеническое телосложение, высокий рост, арахнодактилия, зубо-челюстные нарушения

Генная патология Патогенез гомоцистинурии: блок в-цистатионинсинтазы усиление синтеза сульфатированных протеогликанов вторичные изменения соединительной ткани патология ССС костные деформации подвывих хрусталика

Генная патология Патогенез гомоцистинурии: блок в-цистатионинсинтазы снижение синтеза цистатионина метаболическое повреждение ЦНС, умственная отсталость накопление метионина

Генная патология Патогенез гомоцистинурии: появление гомоцистина в тканях и жидкостях организма повреждение интимы сосудов тромбозы и дегенеративно-некротические изменения органов и тканей активация фактора Хагемана

Генная патология Лечение гомоцистинурии: 3. Гепатопротекторы 2. Витамин В 6 1. Диета с ограничением белков животного происхождения 4. Антикоагулянты 5. Ноотропные препараты

Генная патология Синдром Марфана – системное наследственное заболевание соединительной ткани (1: 10. 000 — -15. 000). Черепно-лицевые дизморфии, подвывих хрусталика

Генная патология Синдром Марфана Высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия

Генная патология Синдром Марфана Высокое небо, зубной дизостоз

Генная патология Патогенез синдрома Марфана: диэнцефальные нарушенияфункционирование патологического гена высокий рост расстройства психики

Генная патология Патогенез синдрома Марфана: неполноценность соединительной тканифункционирование патологического гена изменения скелетной и мышечной ткани арахнодактилия патология ЖКТ подвывих хрусталика

Генная патология Патогенез синдрома Марфана: неполноценность соединительной тканифункционирование патологического гена изменения скелетной и мышечной ткани кифоз, сколиоз разболтанность суставов спонтанный пневмоторакс

Генная патология Патогенез синдрома Марфана: недостаточность коры надпочечниковфункционирование патологического гена экскреция с мочой хондроитинсерной и глюкуроновой кислот расщепление эластических волокон поражение сосудов с формированием аневризм

Генная патология Лечение синдрома Марфана : 3. Препараты калия 2. В-адреноблокаторы 1. Диета с высоким содержанием жира (блокада секреции СТГ) с детского возраста 4. Витамины 5. Хирургическая коррекция, массаж

Генная патология Муковисцидоз – системное наследственное поражение экзокринных желез , как слизеобразующих (респиратор-ного и кишечного тракта), так и серозных (слюнных, потовых, слезных, герментативных). Частота — 1: 2. 500.

Генная патология Патогенез муковисцидоза: нарушение транспорта Na и Clдефект гена транспортного белка увеличение осмотического давления и вязкости секрета экзокринных желез полиферменто-п атии обструкция малых выводных протоков, кисто-фиброз желез

Генная патология Патогенез муковисцидоза: увеличение вязкости секрета экзокринных желез слипание каловых масс, кишечная непроходимость, мальабсорбция хронические бронхиты и пневмонии непроходимость семявыносящих протоков, аспермияпотеря солей организмом, солевой шок

Генная патология Лечение муковисцидоза : 3. Витамины 2. Пищеварительные ферменты 1. Диета с повышенным содержа-нием белков, овощей и Na. Cl, ограничением жиров 4. Антибиотики (по показаниям) 5. Муколитики (по показаниям)