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藥害救濟審議實務 Allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome 國泰綜合醫院 林敏雄主任 2008年 8月 30日 藥害救濟審議實務 Allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome 國泰綜合醫院 林敏雄主任 2008年 8月 30日

案例一 張先生,56歲,有高血壓、糖尿病、高尿酸血症、痛風病 史,在甲診所長期就診,每月固定處方 probenecid、enalapril、 meloxicam, 並輔以飲食控制。因左踝關節紅腫疼痛至甲診 所檢 查發現,uric acid: 12. 6 mg/d. L、 2. 案例一 張先生,56歲,有高血壓、糖尿病、高尿酸血症、痛風病 史,在甲診所長期就診,每月固定處方 probenecid、enalapril、 meloxicam, 並輔以飲食控制。因左踝關節紅腫疼痛至甲診 所檢 查發現,uric acid: 12. 6 mg/d. L、 2. 0 mg /d. L, Cr: 停用 probenecid。 改投 予 allopurinol 50 mg q. d. 及 colchicine 0. 5 mg b. i. d. , 一星期後增加 allopurinol 至 100 mg q. d處方一個月。三 星 期後,就診甲診所主訴發燒、喉嚨疼痛、皮膚癢約 上 3天、診斷 呼吸道感染,投予 acetaminophen、 dextromethorphan。

五天後持續發燒,臉部、軀幹及四肢起紅疹,至乙醫院就診,理學檢查 發 現 BT: 38. 2℃, 四肢皮膚有瀰漫性丘疹、斑塊併水泡,多處似燙傷破皮 傷口 ,皮膚損傷面積約佔 30%,多處口腔潰瘍,雙眼疼痛有分泌物,眼科會 診診 斷為角膜潰瘍併角膜炎。實驗室檢查: WBC: 12500/μL、 五天後持續發燒,臉部、軀幹及四肢起紅疹,至乙醫院就診,理學檢查 發 現 BT: 38. 2℃, 四肢皮膚有瀰漫性丘疹、斑塊併水泡,多處似燙傷破皮 傷口 ,皮膚損傷面積約佔 30%,多處口腔潰瘍,雙眼疼痛有分泌物,眼科會 診診 斷為角膜潰瘍併角膜炎。實驗室檢查: WBC: 12500/μL、 eosinophil: 11%、 ALT: 160 IU/L、 AST: 148 IU/L、 2. 2 mg/d. L、 Cr: uric acid: 9. 8 mg/d. L。 Urinalysis: RBC 20~30/HPF。 Myco Pneumoniae Ig. M(-) , HSV type I 、 Ig. M II Ab(-) , Varicella-Zoster Ig. M(-) , CMV Ig. M Ab(-) 。 診斷為史蒂文生氏 -強 生 症候群 ,懷疑是 allopurinol引起 。住院治療,停用allopurinol、 給予 steroid 及 抗生素治療 。20天之後病情穩定出院。

1. 案例一之病人是否出現藥害?若 屬藥害,是何種藥品引發所致? 1. 案例一之病人是否出現藥害?若 屬藥害,是何種藥品引發所致?

l l 病人出現皮疹、水泡,皮膚損傷占 30%體表面 積併發口腔多發性潰瘍、發 燒、肝功能異常、 嗜伊紅性白血 球增加,可合理診斷為 Stevens. Johnson syndrom( SJS) 絕大多數的 SJS為藥品過敏所致,少數可能為 l l 病人出現皮疹、水泡,皮膚損傷占 30%體表面 積併發口腔多發性潰瘍、發 燒、肝功能異常、 嗜伊紅性白血 球增加,可合理診斷為 Stevens. Johnson syndrom( SJS) 絕大多數的 SJS為藥品過敏所致,少數可能為 感染(如mycoplasma pneumoniae、 viral diseases), 本例在使用 allopurinol約四星期之後出現過敏 症狀,allopurinol 為引發 SJS常見的藥品之一, 也充分的排除感染造成的可能性。可以合理 認定是藥品所致。

SJS 風險 文獻報告 Meloxicam 高 有 Enalapril 低 有 Probenecid 低 無 SJS 風險 文獻報告 Meloxicam 高 有 Enalapril 低 有 Probenecid 低 無

2. 案例一是否符合藥害救濟條件? 2. 案例一是否符合藥害救濟條件?

考量因素 1. 2. 3. 4. 5. 藥品與臨床事件因果關係 用藥正當性 藥害發生後之處置是否得當 藥害嚴重程度 是否違反藥害救濟法第 13條不得申請 救濟之條件 考量因素 1. 2. 3. 4. 5. 藥品與臨床事件因果關係 用藥正當性 藥害發生後之處置是否得當 藥害嚴重程度 是否違反藥害救濟法第 13條不得申請 救濟之條件

本例有高尿酸血症合併痛風, allopurinol 使用具正當性,劑量依病人腎功能調整, 藥害發生後立即停用 allopurinol並給予適 當的治療, SJS為嚴重之疾病需住院治療 , 且本例未有違反藥害救濟法第 13條相關 規定情事,故符合藥害救濟。 本例有高尿酸血症合併痛風, allopurinol 使用具正當性,劑量依病人腎功能調整, 藥害發生後立即停用 allopurinol並給予適 當的治療, SJS為嚴重之疾病需住院治療 , 且本例未有違反藥害救濟法第 13條相關 規定情事,故符合藥害救濟。

3. 案例一如果沒有排除感染症引 起 SJS之可能性,是否仍符合救濟 條件? 3. 案例一如果沒有排除感染症引 起 SJS之可能性,是否仍符合救濟 條件?

l 要「證明」藥品與臨床事件的因果關係要 滿足下列條件 ¡ 過去文獻記載及藥理機轉 ¡ 排除器質性疾病 ¡ 劑量( type A不良反應) ¡ 時序相關性 ¡ l 要「證明」藥品與臨床事件的因果關係要 滿足下列條件 ¡ 過去文獻記載及藥理機轉 ¡ 排除器質性疾病 ¡ 劑量( type A不良反應) ¡ 時序相關性 ¡ 停藥後之反應 ¡ 再給藥是否復發

l 藥品不良反應之評估是「臨床判斷」,而非 「證明」或「反證明」 。 l 藥害救濟法之精神強調合乎情理法的救 濟與公平性 即使本例沒有檢查抗體反應以排除感染 所致之 SJS, 仍可合理認定為 allopurinol所 致而給予救濟 。 l 藥品不良反應之評估是「臨床判斷」,而非 「證明」或「反證明」 。 l 藥害救濟法之精神強調合乎情理法的救 濟與公平性 即使本例沒有檢查抗體反應以排除感染 所致之 SJS, 仍可合理認定為 allopurinol所 致而給予救濟 。

案例二 鄭先生 40歲,有高血壓、高血脂症病史,規則服藥治療,無已知藥物 或食物過敏 史,亦無痛風史。 95. 10. 24 血液檢查 Cr: mg/d. L, : mg/d. 案例二 鄭先生 40歲,有高血壓、高血脂症病史,規則服藥治療,無已知藥物 或食物過敏 史,亦無痛風史。 95. 10. 24 血液檢查 Cr: mg/d. L, : mg/d. L ,處方 1. 0 UA 9. 1 allopurinol 100 mg tid。 95. 10. 31 喉嚨疼痛、口腔黏膜潰瘍,數日後兩側大腿出現紅 丘疹,蔓延至全身,有搔癢情形, 11. 11 紅疹散佈軀 幹及四肢,有散布性水泡,至甲醫院就診,出現口腔及生殖 器 潰瘍,診斷為 allopurinol- related Stevens- Johnson syndrome,給 予 steroid及抗生素,並停用 allopurinol。 95. 11. 15 病情穩定出院。

4. 案例二為 allopurinol引發之 SJS, 是否符合藥害救濟條件? 4. 案例二為 allopurinol引發之 SJS, 是否符合藥害救濟條件?

l 藥害救濟法第 13條有 10項排除條款,在 審議過程中較常被討論者為: ¡ 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、 藥物製造業者或輸入業者、醫師、或其他之人 負其責任(第一款) ¡ 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之 使用(第八款) ¡ 常見且可預期之藥物不良反應 l 藥害救濟法第 13條有 10項排除條款,在 審議過程中較常被討論者為: ¡ 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、 藥物製造業者或輸入業者、醫師、或其他之人 負其責任(第一款) ¡ 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之 使用(第八款) ¡ 常見且可預期之藥物不良反應 (第九款 )

l 本案例因 asymptomatic hyperuricemia (AH) 使用 allopurinol導致 SJS, allopurinol在 94年 4月 1日由衛生署統一適應症為:「痛風症、 痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化 學治療產生之高尿酸血症」。本例 l 本案例因 asymptomatic hyperuricemia (AH) 使用 allopurinol導致 SJS, allopurinol在 94年 4月 1日由衛生署統一適應症為:「痛風症、 痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化 學治療產生之高尿酸血症」。本例 allopurinol之使用不符適應症,屬 off-label use,依據藥害救濟法第 13條第 8款,不符 合救濟條件。

l 大多數無症狀高尿酸血症病人不會發展成痛 風。雖然有文獻研究顯示 AH是心血管疾病、 高血壓、慢性腎臟病、代謝症候群的相關因子 ( association),但到目前為止,因果關係( causality)並未被證明。也沒有證據顯示以藥品 治療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎 臟疾病或減少死亡率。 AH之病人大部分是不 需治療的。在考量 allopurinol不良反應之機率 與嚴重度,權衡利弊得失,一般而言,以 l 大多數無症狀高尿酸血症病人不會發展成痛 風。雖然有文獻研究顯示 AH是心血管疾病、 高血壓、慢性腎臟病、代謝症候群的相關因子 ( association),但到目前為止,因果關係( causality)並未被證明。也沒有證據顯示以藥品 治療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎 臟疾病或減少死亡率。 AH之病人大部分是不 需治療的。在考量 allopurinol不良反應之機率 與嚴重度,權衡利弊得失,一般而言,以 allopurinol來治療 AH在目前無法被認為是適當 的。

5. Allopurinol引起的過敏反應, 除了 off-label use的原因以外,還 有哪些情況是不符合救濟條件 ? 5. Allopurinol引起的過敏反應, 除了 off-label use的原因以外,還 有哪些情況是不符合救濟條件 ?

l( 1)有事實足以認定藥害之產生應由受 害人、醫師或其他之人負其責任 第一款)。 ( 13條 ¡ 受害人未經醫師處方擅自至藥局購買使用 allopurinol ¡ SJS發生之後,不遵醫囑自行出院,拒絕治療 導致死亡 ¡ 醫師未注意個案已有 l( 1)有事實足以認定藥害之產生應由受 害人、醫師或其他之人負其責任 第一款)。 ( 13條 ¡ 受害人未經醫師處方擅自至藥局購買使用 allopurinol ¡ SJS發生之後,不遵醫囑自行出院,拒絕治療 導致死亡 ¡ 醫師未注意個案已有 allopurinol 過敏史再度投 予 ¡ 已明顯出現過敏症狀,未能適時停藥 ¡ 腎功能不良情況下劑量明顯偏高

( 89年 5月 31日藥害救濟法實施以前已發 2) 現之藥害 ( 14條) ( 輕微的過敏反應 ( 3) 13條第 5款) ( 89年 5月 31日藥害救濟法實施以前已發 2) 現之藥害 ( 14條) ( 輕微的過敏反應 ( 3) 13條第 5款) ,例 如引起 urticaria,門診治療後痊癒。

6. 因 off-label use而不符救濟條件 的藥害案例中,除了 allopurinol 之外,還有何種藥品是最常見 而臨床醫師務必特別注意的? 6. 因 off-label use而不符救濟條件 的藥害案例中,除了 allopurinol 之外,還有何種藥品是最常見 而臨床醫師務必特別注意的?

以 carbamazepine最常見,根據歷年審議結 果,在 137例 carbamazepine導致之藥害, 76 例不符合救濟條件中, 71例是因 off-label use。 2. carbamazepine的適應症目前為「癲癇症」、「 三叉神經痛」、「腎原性尿崩症」及「雙極 性疾患」 以 carbamazepine最常見,根據歷年審議結 果,在 137例 carbamazepine導致之藥害, 76 例不符合救濟條件中, 71例是因 off-label use。 2. carbamazepine的適應症目前為「癲癇症」、「 三叉神經痛」、「腎原性尿崩症」及「雙極 性疾患」 3. Carbamazepine之 off-label use, 例如:sciatica、 diabetic neuropathic pain、 post-herpetic neuralgia、 carpal tunnel syndrome及神經病變 導致的 numbness。上述使用造成的藥害無 法獲得救濟 1.

對衛生署的建議 依據實證醫學精神,對有學理根據及 文獻佐証之 off-label use產生之藥害給予 救濟 2. 同成分同劑型之學名藥,適應症儘速 統一 3. 藥害審議之相關案例及提醒醫師應注 意事項能有效率的傳達醫藥界 1. 對衛生署的建議 依據實證醫學精神,對有學理根據及 文獻佐証之 off-label use產生之藥害給予 救濟 2. 同成分同劑型之學名藥,適應症儘速 統一 3. 藥害審議之相關案例及提醒醫師應注 意事項能有效率的傳達醫藥界 1.

對醫界的建議 注意衛生署公告及中文仿單內容中藥 品使用應注意事項 、警語、副作用、禁 忌等 2. 謹慎行醫;有療效的藥品都具有某種程 度的不良反應;醫藥科技愈進步,醫師 執業風險相對增加 1. 對醫界的建議 注意衛生署公告及中文仿單內容中藥 品使用應注意事項 、警語、副作用、禁 忌等 2. 謹慎行醫;有療效的藥品都具有某種程 度的不良反應;醫藥科技愈進步,醫師 執業風險相對增加 1.

參考資料 1. 2. 3. 4. 5. 6. 藥害救濟法令解釋彙集. 財團法人藥害救濟基金會 2007年 10月. 藥害救濟審議委員會會議記錄. 衛生署藥政處. Becker 參考資料 1. 2. 3. 4. 5. 6. 藥害救濟法令解釋彙集. 財團法人藥害救濟基金會 2007年 10月. 藥害救濟審議委員會會議記錄. 衛生署藥政處. Becker MA et al. Asymptomatic hyperuricemia. Up. To. Date 2007. www. uptodate. com Feig DI et al. A risk Factor and a Target for treatment? J Am Soc Nephrol 2006; 17: S 69 -73 Halevy S et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 25 -32 Keith MP et al. Updates in the Management of Gout. Am J Med 2007; 120: 221 -224

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